Inflammasom

Schema des Inflammasoms NLRP3

„Das Inflammasom ist ein cytosolischer Proteinkomplex in 
Makrophagen und neutrophilen Granulozyten, der durch verschiedene Stimuli (z. B. durch Bestandteile von Bakterien, cytosolischer doppelsträngiger DNA, oder durch Harnsäurekristalle, Siliciumdioxidkristalle, Titandioxidkristalle, Asbest oder das Adjuvans Aluminiumhydroxid) aktiviert wird. Dadurch wird eine Serie von Reaktionen angestoßen, die zur Aktivierung von Caspase-1 führt. Caspase-1 aktiviert die proinflammatorischen Zytokine 
Interleukin-1β und Interleukin-18 durch Spaltung der inaktiven Vorstufen Pro-Interleukin-1β und Pro-Interleukin-18. Aktives
Interleukin-1β wird von Makrophagen sezerniert und löst die Entzündungsreaktion aus. Wurde das Inflammasom durch Bakterienbestandteile aktiviert, spielt die Entzündungsreaktion eine wichtige Rolle bei der Abwehr der Infektion. Wurde die Entzündung dagegen durch Harnsäure-Kristalle ausgelöst, kommt es zum Gichtanfall.[1][2][3]

Das Inflammasom ist ein wichtiger Bestandteil des angeborenen Immunsystems.

Man unterscheidet zwischen dem NLRP1, NLRP3, NAIP/NLRC4 und AIM2 Inflammasom anhand des vorhandenen Sensormoleküls. Die unterschiedlichen Inflammasome können durch verschiedene Stimuli aktiviert werden[4]. Wenn es zur Aktivierung eines Sensormoleküls kommt, bildet es zusammen mit anderen Sensormolekülen der gleichen Art einen Proteinkomplex, der die Rekrutierung des Adaptormoleküls ASC erlaubt. ASC wiederum kann mit Caspase-1 interagieren, sodass es zur Aktivierung von Caspase-1 kommt.

Es sind mehrere, selten auftretende Mutationen im Menschen beschrieben, die die Sensormoleküle NLRP3 und NLRC4 betreffen[5][6]. Die betroffenen Patienten zeigen eine Bandbreite an entzündungsbedingten Symptomen, die verschieden stark ausgeprägt sein können.

NLRP3 Inflammasom

NLRP3 (oder Cryopyrin; kodiert durch NALP3) kann durch eine Vielzahl an Stimuli, unter anderem durch Harnsäurekristalle, Siliciumdioxidkristalle, Titandioxidkristalle, Asbest oder das Adjuvans Aluminiumhydroxid, aktiviert werden. Eines der Proteine, aus denen das Inflammasom aufgebaut ist, ist Cryopyrin oder NALP3. Eine Mutation im Gen CIAS1, welches Cryopyrin codiert, führt zu einer angeborenen Erkrankung, die innerhalb der ersten Lebenswochen zu einer entzündlichen Systemerkrankung führt mit FieberHautausschlagGelenkschäden vorwiegend der Kniegelenke, Schwerhörigkeit und geistiger Behinderung aufgrund einer chronischen Gehirnhautentzündung (Meningitis). Dieses Syndrom wird als “Inflammatorische Multisystemerkrankung des Neugeborenen” (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease, NOMID) bezeichnet. Die Letalität liegt bei 20 %. Eine Behandlung mit dem Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten Anakinra führt bei Betroffenen zu einer deutlichen Besserung von Symptomen und laborchemischenEntzündungszeichen[7].

Weitere angeborene Syndrome, die durch Mutation von CIAS1 hervorgerufen werden, sind das Familial Cold Autoinflammatory Syndrome (FCAS) und das Muckle-Wells-Syndrom(MWS). Beide Syndrome haben einen milderen Verlauf und sind gekennzeichnet durch Episoden mit Hautausschlag und systemischen Entzündungszeichen, es fehlen aber Gelenkveränderungen, chronische Meningitis und geistige Behinderung.

NOMID, FCAS und MWS werden den periodischen Fiebersyndromen zugerechnet.

Aktivierung des NALP3-Inflammasoms durch Natriumuratkristalle bei Patienten mit Gicht

Niedrige intrazelluläre Kaliumkonzentration [K+]i aktiviert das NALP3-Inflammasom, was die Sekretion des proinflammatorischen Zytokins IL-1β auslöst. Der Mechanismus, wie Natriumuratkristalle nach der Phagozytose [K+]i vermindern, war lange unklar. 2011 wurde berichtet, dass Endosomen, die Natriumuratkristalle enthalten, mit sauren Lysosomen verschmelzen.[8] Der niedrige pH-Wert der Phagolysosomen verursacht eine massive Ausschüttung von Natrium und erhöht so die intrazelluläre Osmolarität. Diese wird durch passive Zufuhr von Wasser durch Aquaporine ausgeglichen, was zum Anschwellen der Zellen führt. Dadurch wird [K+]i auf Werte unterhalb des Schwellwerts von 90 mM gesenkt, bei dem das NALP3-Inflammasom aktiviert wird. In vitro verminderten die Inhibitoren der lysosomalen Säurebildung (AmmoniumchloridChloroquin) und der Aquaporine (Quecksilber(II)-chloridPhloretin) signifikant die Produktion des IL-1β. Auch in vivo kann Chloroquin als pharmakologischer Inhibitor der lysosomalen Ansäuerung benutzt werden und reduziert die IL-1β-Produktion signifikant. Folglich kann Chloroquin als potentielles Therapeutikum der refraktären Gicht gesehen werden. Eine Zulassung für diese Anwendung besteht nicht.[9]

Stand vom 8. Jul 2019 @ 21:51 … ” → Wp

Dieser Beitrag ist Teil eines Glossars, dessen Informationen im Rahmen unserer Artikel als Tooltips über bestimmten Fachbegriffen zugänglich gemacht werden. Bitte beachten Sie die nachfolgenden Links zu unseren Artikeln, in denen diese Begriffe verwendet werden. Die erklärenden Inhalte sind überwiegend Auszüge aus der Wikipedia zum Zeitpunkt des angegebenen Datums und in der Regel nicht weiter editiert. Das Original kann inzwischen Veränderungen aufweisen. Die Texte und Medien stehen unter der Lizenz: CC BY-SA 3.0 « Zum Glossar Index

Schreiben Sie einen Kommentar

Ihre E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht. Erforderliche Felder sind mit * markiert.