Sirolimus

Sirolimus (SRL, syn. Rapamycin) ist ein Immunsuppressivum und mTOR–Inhibitor mit Makrolidstruktur (makrozyklisches Lacton). Es ist ein Produkt des Streptomyzeten Streptomyces hygroscopicus, einer Bakterienart, die erstmals aus dem Boden der Insel Rapa Nui (Osterinsel) isoliert wurde. Sirolimus und Tacrolimus sind miteinander verwandte Substanzen, die allerdings aus unterschiedlichen Streptomyzeten isoliert wurden und auch unterschiedliche Wirkmechanismen haben.

Anwendungen

Sirolimus wird nach Nierentransplantationen, meist in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden, zur Verhinderung einer Organabstoßung eingesetzt. Als eine der wichtigen Nebenwirkungen ist die Wundheilungsstörung zu nennen. Im Gegensatz zu Ciclosporin oder auch Tacrolimus ist Sirolimus nicht nierentoxisch,[2] weshalb es keinen Beitrag zu einer chronischen Transplantatnephropathie liefert.[3][4][5][6]

In der Kardiologie werden die anti–proliferativen Effekte des Sirolimus ausgenutzt, um Wiederverengungen (Restenosen) durch eine Hyperplasie der Gefäß-Intima nach Implantation eines Stents in den Herzkranzgefäßen zu verhindern. Mit Sirolimus beschichtete Stents zeigen in mehreren Studien die Ausbildung von weniger Restenosen im Vergleich zum konventionellen Metallstent. Jedoch besteht die Gefahr einer Stentthrombose, da Sirolimus auch die Neubildung der Neointima verhindert und sich so über einen längeren Zeitraum Thrombozyten an dem Stent ansetzen und den Stent verschließen können.

Aufgrund seiner antiproliferativen Effekte auf Zellen rückte Rapamycin auch ins Blickfeld der Antitumortherapie, da es vermutlich Wachstum als auch Neovaskularisation bestimmter Tumore zu hemmen vermag. 2015 wurde in den USA von der FDA Sirolimus zur Behandlung der seltenen Lungenkrankheit Lymphangioleiomyomatose anerkannt.[7]

Des Weiteren zeigte sich Sirolimus außerordentlich wirksam beim Autoimmun-lymphoproliferativen Syndrom (ALPS), bei welchem der hyperaktive mTor-Signalweg in den pathognomonischen CD4– CD8- doppelt negativen T Zellen (DNT) spezifisch inhibiert wird.[8][9]

In der Biochemie wird Sirolimus bei der chemisch induzierten Dimerisierung von bestimmten Fusionsproteinen verwendet.

Verlängerung der Lebensspanne

In einer Studie aus dem Jahr 2009 konnte die Lebensspanne von Mäusen um 28–38 % von Beginn der Behandlung verlängert werden, was insgesamt einer Verlängerung der maximalen Lebenserwartung um 9–14 % entspricht. Bemerkenswert ist dabei auch, dass die behandelten Mäuse bereits 20 Monate alt waren, was einem menschlichen Alter von etwa 60 Jahren entspricht.[10] Wegen der stark immunsuppressiven Wirkung – und der damit verbundenen Nebenwirkungen – von Rapamycin ist eine Übertragung der Ergebnisse auf den Menschen grundsätzlich nicht ohne Weiteres möglich.[11] Mittlerweile wurde eine Verlängerung der Lebensspanne bei Mäusen um 60 % erreicht.[12]

In den Vereinigten Staaten wurde 2016 ein fünfjähriger Feldversuch mit Rapamycin an über 1500 Hunden mit einem Körpergewicht von über 25 kg begonnen.[13][14]

Potenzial zur Therapie der Alzheimer-Krankheit

Im Tiermodell Maus zeigt Rapamycin eine potenziell positive Wirkung gegen die Symptome der Alzheimer-Krankheit. Es wird vermutet, dass die Wirkung durch eine Inhibierung von mTOR erfolgt. Erhöhte Ablagerungen von β-Amyloid führen offensichtlich zu einer erhöhten Expression von mTOR, während umgekehrt durch eine Inhibierung von mTOR durch Rapamycin die Konzentration von β-Amyloid sich zu reduzieren scheint. Der mTOR-Signalweg spielt bei der Regulation der Proteinhomöostase eine zentrale Rolle.[15][16] Bereits 2010 wies Derek Lowe in einem kleinen Blog-Beitrag mit der Überschrift „Rapamycin for Alzheimer’s?“ auf diese Option hin.[17] 2014 berichteten auch chinesische Wissenschaftler, dass eine mTOR-Blockade das Leben verlängern und die Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung verzögern könnte. Allerdings seien noch viele Fragen zu klären, bis dieser Wirkstoff in klinischen Studien geprüft werden könnte.[18]

Die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen die Alzheimer-Demenz ist von vielen Rückschlägen geprägt. Die klinische Forschung am Anti-Amyloid-Antikörper Aducanumab der Firma Biogen wurde –aufgrund fehlender Endpoint-Daten – im März 2019 eingestellt.[19] Nach Ansicht der Wissenschaftler Matt Kaeberlein (University of Washington, Seattle) und Veronica Galvan (UT Health San Antonio, Texas) ist es sinnvoll, Rapamycin in klinischen Studien zu prüfen, und zwar am besten bei Patienten mit MCI (mild cognitive impairment) und bei Patienten, bei denen gerade eine Alzheimer-Erkrankung diagnostiziert worden sei.[20]

Strukturformel
Strukturformel von Sirolimus
Allgemeines
Freiname Sirolimus
Andere Namen
  • SRL
  • Rapamycin
Summenformel C51H79NO13
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 53123-88-9
Arzneistoffangaben
ATC-Code L04AA10
Wirkstoffklasse Immunsuppressiva
Eigenschaften
Molare Masse 914,17 g·mol−1
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten

GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]

keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze
Toxikologische Daten > 2500 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)[1]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Wirkmechanismus

Stäbchenmodell von Sirolimus.

SRL hat einen anderen Wirkmechanismus als Ciclosporin und Tacrolimus. SRL inhibiert eine Reihe von Cytokin-vermittelten Signaltransduktionswegen durch Komplexbildung mit dem Protein mTOR (mammalian Target of Rapamycin, etwa „Ziel des Rapamycin bei Säugetieren“), einer 282 kDa großen Serin/Threoninkinase. Somit bleibt die nachfolgende Aktivierung und anschließende Proteinsynthese der S6 Kinase (p70SK6) aus, und die Aktivierung des ribosomalen Proteins S6 unterbleibt. Die Hemmung von mTOR verhindert die Aktivierung der p34cdc2 Kinase und somit die Komplexbildung mit Cyclin E. Dieses hat zur Folge, dass sowohl die Aktivierung als auch das Voranschreiten der T-Zellen von der G1-Phase in die S-Phase des Zellzyklus verhindert wird.

Handelsnamen

Rapamune®, Hersteller: Pfizer

Einzelnachweise

  1. ↑ Hochspringen nach:a b Datenblatt Rapamycin from Streptomyces hygroscopicus bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 29. Mai 2011 (PDF).
  2. ↑ J. J. Augustine u. a.: Use of sirolimus in solid organ transplantation. In: Drugs 67, 2007, S. 369–391, PMID 17335296.
  3. ↑ Umstellung der Abstoßungsprophylaxe auf Sirolimus – Chance auf längeren Erhalt der Nierentransplantatfunktion. In: Dialyse aktuell 12, 2008, S. 526–528. doi:10.1055/s-0028-1104662.
  4. ↑ R. K. Wali und M. R. Weir: Chronic allograft dysfunction: can we use mammalian target of rapamycin inhibitors to replace calcineurin inhibitors to preserve graft function? In: Curr Opin Organ Transplant 13, 2008, S. 614–621, PMID 19060552.
  5. ↑ C. Morath u. a.: Sirolimus in renal transplantation. In: Nephrol Dial Transplant 22, 2007, S. 61–65, PMID 17890266.
  6. ↑ G. Stallone u. a.: There is a choice for immunosuppressive drug nephrotoxicity: Is it time to change? In: J Nephrol 22, 2009, S. 326–332, PMID 19557709.
  7. ↑ https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/32030/rapamune-becomes-first-fda-approved-treatment-for-lymphangioleiomyomatosis-lam/In: European Pharmaceutical Review vom 1. Juni 2015.
  8. ↑ Christian Klemann, Myrian Esquivel, Aude Magerus-Chatinet, Myriam R. Lorenz, Ilka Fuchs: Evolution of disease activity and biomarkers on and off rapamycin in 28 patients with autoimmune lymphoproliferative syndrome. In: Haematologica. Band 102, Nr. 2, 1. Februar 2017, S. e52–e56, doi:10.3324/haematol.2016.153411, PMID 27789675, PMC 5286954 (freier Volltext).
  9. ↑ S. Volkl, A. Rensing-Ehl, A. Allgauer, E. Schreiner, M. R. Lorenz: Hyperactive mTOR pathway promotes lymphoproliferation and abnormal differentiation in autoimmune lymphoproliferative syndrome. In: Blood. Band 128, Nr. 2, 14. Juli 2016, S. 227–238, doi:10.1182/blood-2015-11-685024.
  10. ↑ D. E. Harrison, R. Strong, Z. D. Sharp u. a.: Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. In: Nature. 8. Juli 2009. doi:10.1038/nature08221.
  11. ↑ J. Rice: First Drug Shown to Extend Life Span in Mammals. In: Massachusetts Institute of Technology (Hrsg.): Technology Review. 8. Juli 2009, S. 1–2. Abgerufen am 9. Juli 2009.
  12. ↑ A. Bitto, T. K. Ito, V. V. Pineda, N. J. LeTexier, H. Z. Huang, E. Sutlief, H. Tung, N. Vizzini, B. Chen, K. Smith, D. Meza, M. Yajima, R. P. Beyer, K. F. Kerr, D. J. Davis, C. H. Gillespie, J. M. Snyder, P. M. Treuting, M. Kaeberlein: Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice. In: eLife. Band 5, August 2016, S. , doi:10.7554/eLife.16351, PMID 27549339, PMC 4996648 (freier Volltext).
  13. ↑ Elke Bodderas: Rapamycin könnte Ihnen neun Lebensjahre schenken. In: welt.de. 4. Juni 2016, abgerufen am 8. Juni 2016.
  14. ↑ Amy Harmon: Dogs Test Drug Aimed at Humans’ Biggest Killer: Age. In: nytimes.com. 16. Mai 2016, abgerufen am 8. Juni 2016 (englisch).
  15. ↑ A. Caccamo, S. Majumder, A. Richardson, R. Strong, S. Oddo: Molecular interplay between mammalian target of rapamycin (mTOR), amyloid-beta, and Tau: effects on cognitive impairments. In: J Biol Chem. 285, 2010, S. 13107–13120 PMID 20178983 PMC 285710 (freier Volltext).
  16. ↑ Rapamycin reduziert Alzheimersymptome bei Mäusen. In: Spektrumdirekt vom 26. Februar 2010.
  17. ↑ Rapamycin for Alzheimer’s?, Blog in Science Translational Medicine von Derek Lowe vom 5. April 2010, abgerufen am 5. Mai 2019
  18. ↑ Chong WangJin-Tai Yu et al.: Targeting the mTOR Signaling Network for Alzheimer’s Disease Therapy In: Molecular Neurobiology, Band 49, Februar 2014, doi:10.1007/s12035-013-8505-8
  19. ↑ Biogen and Eisai to Discontinue Phase 3 ENGAGE and EMERGE Trials of aducanumab in Alzheimer’s Disease, PM Biogen vom 21. März 2019, abgerufen am 5. Mai 2019
  20. ↑ Matt Kaeberlein, Veronica Galvan: Rapamycin and Alzheimer’s disease: Time for a clinical trial? In: Science Translational Medicine, Band 11, Januar 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aar4289

Weblinks

Stand vom Mrz 22, 2024 @ 11:24 … → Wp | → WpEn
Synonyme
Rapamycin,
Lokale Beiträge, in denen der Begriff verwendet wird

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