Kooperation geisterfahrender Gene
Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut e.V. (FLI)
Bahnbrechende Studie in Nature Genetics unter der Leitung von Martin Fischer, Laborleiter, und Steve Hoffmann, Forschungsgruppenleiter am Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) liefert einen entscheidenden Beitrag zum Verständnis der Regulation unserer Gene.
Jena. Unser Erbgut enthält Zehntausende Gene. Einem riesenhaften Orchester gleich, ist ihr Zusammenspiel die Grundlage für alle lebenswichtigen Prozesse unseres Körpers. Fehler des Zusammenspiels können zu schweren Erkrankungen führen und sind eine Ursache dafür, dass wir altern. Forschende aus der Biologie und Medizin versuchen deshalb mit Hochdruck zu verstehen, wie das Orchester der Gene organisiert ist, wie Gene aktiviert oder deaktiviert werden.
Eine bahnbrechende Studie in Nature Genetics unter der Leitung von Martin Fischer, Laborleiter, und Steve Hoffmann, Forschungsgruppenleiter am Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) liefert nun einen entscheidenden Beitrag zum Verständnis der Regulation unserer Gene. In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern der Technischen Universität Darmstadt und der State University of New York at Albany zeigen die Jenaer, wie sogenannte konvergente Promotoren als mächtige Regulatoren in unserem Genom wirken.
Was ist konvergente Transkription und warum ist sie wichtig?
Ein erster Schritt der Genaktivierung ist das gerichtete Abschreiben der Erbgutinformation von Beginn bis Ende des Gens. Bei diesem Prozess entsteht ein RNA-Molekül, das unter bestimmten Voraussetzungen später auch in Proteine übersetzt werden kann. Die Abschrift oder Transkription eines Gens wird dabei durch eine sogenannte Promotorregion gesteuert, die direkt vor dem Genbeginn liegt. Genauere Untersuchungen der letzten Jahre deuteten an, dass die aktive Abschrift eines Gens häufig durch eine Abschrift in der Gegenrichtung begleitet wird. Dabei stehen sich auch zwei Promotorregionen „gegenüber“, die beide eine Abschrift initiieren. Diese sogenannte konvergente Transkription gleicht einer genomischen Geisterfahrt und galt lange Zeit als Hindernis für die Genexpression. Die neusten Erkenntnisse stellen diese Annahme jetzt in Frage.
…
Originalpublikation: Gene regulation by convergent promoters. Elina Wiechens, Flavia Vigliotti, Kanstantsin Siniuk, Robert Schwarz, Katjana Schwab, Konstantin Riege, Alena van Bömmel, Ivonne Görlich, Martin Bens, Arne Sahm, Marco Groth, Morgan A. Sammons, Alexander Loewer, Steve Hoffmann & Martin Fischer. nature genetics. 09 January 2025. https://www.nature.com/articles/s41588-024-02025-w
Link: https://idw-online.de/de/news845435
Schlechte Luft und kalte Tage: Wer besonders anfällig für Lungenentzündungen ist
Philipps-Universität Marburg
Studie zeigt Zusammenhang von Krankheitsrisiko und Wetterfaktoren – Forschungsziel: Warn-App fürs Smartphone
Ältere Menschen, COPD-Patient*innen sowie übergewichtige Personen haben ein höheres Risiko für eine Lungenentzündung. Die Empfindlichkeit hängt allerdings von individuellen Eigenschaften der Menschen sowie Wetter- und Umweltfaktoren ab, die eine Forschungsgruppe um den Marburger Geographen Prof. Dr. Dr. Thomas Brenner nun erstmals mit einem Erkrankungsrisiko in Verbindung gebracht hat. Mit den Ergebnissen wollen die Geograph*innen und Mediziner*innen im LOEWE-Projekt Habitat eine personalisierte Smartphone-App programmieren, die Menschen vor riskanten Situationen warnt – ähnlich einer Wetter-App, allerdings angereichert mit weiteren Gesundheitsinformationen.
Die Forschenden griffen auf die umfangreiche Studie CAPNETZ von 10.660 Fällen von Lungenentzündung zurück, die über 14 Jahre erhoben wurde. Die Patient*innen kamen aus städtischen wie ländlichen Gegenden. Die Daten brachten die Forschenden mit weiteren Einflussfaktoren in Verbindung: Wetter, Luftqualität, weitere Erkrankungen der Patient*innen sowie persönliche Eigenschaften. „Die Auswertung ist Standard, wir haben aber erstmals den gemeinsamen Einfluss verschiedenster Faktoren auf das Krankheitsrisiko Lungenentzündung betrachtet und damit gezeigt, dass bestimmte Kombinationen noch einmal zu einem deutlich erhöhten Risiko führen“, sagt Thomas Brenner.
Zunächst einmal bestätigte die Untersuchung den allgemeinen Befund: „schlechtes“ Wetter ist schlecht für die Gesundheit. Doch gingen die Forschenden immer weiter in die Details. Kombinationen aus niedrigen Temperaturen, niedrigem Luftdruck und hohen Konzentrationen an Schadstoffpartikeln und Kohlenmonoxid in der Luft erhöhen das Risiko. Zudem konnten die Forschenden verschiedene vulnerable Gruppen kategorisieren. So haben COPD-Patient*innen die höchste Wetteranfälligkeit gefolgt von Menschen mit hohem Body-Mass-Index. Gleichfalls höher anfällig sind ältere Menschen sowie Männer.
Für diese Personengruppen sind jedoch jeweils unterschiedliche Kombinationen von Wetter- und Luftbedingungen besonders risikoerhöhend. Dieses Risiko wurde für jede Personengruppe und die verschiedenen Bedingungskombinationen in der Studie bestimmt.
„Heraus kommt eine Zahl: ein Risikofaktor, der den Menschen oder fürsorgenden Einrichtungen wie Krankenhaus oder Betreuungseinrichtung zeigt, wie anfällig eine Person für eine Lungenentzündung unter den jeweiligen Bedingungen ist“, berichtet Thomas Brenner.
Originalpublikation: Brenner & Link et al, Impact of comorbidities and personal characteristics on weather-related risk for community-acquired pneumonia (2024), Frontiers in Climate, doi: 10.3389/fclim.2024.1475075. | https://proloewe.de/de/loewe-vorhaben/nach-themen/habitat/
Link: https://idw-online.de/de/news845461
Durchbruch bei der Therapie von Autoimmunerkrankungen
Universitätsmedizin Magdeburg
Magdeburg/Dresden –Weltweit zum ersten Mal wurde ein Patient mit primärer Immunthrombozytopenie (ITP) erfolgreich mit CAR-T-Zellen behandelt – eine Therapie, die bislang vor allem in der Behandlung von Krebserkrankungen zum Einsatz kommt. Die innovative Therapie wurde in enger Zusammenarbeit zwischen dem Universitätsklinikum Magdeburg und dem Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden entwickelt und durchgeführt. Die Ergebnisse der Pionierarbeit wurden am 4. Januar 2025 in der renommierten medizinischen Fachzeitschrift The Lancet veröffentlicht.
Link: https://idw-online.de/de/news845504
Link zur Veröffentlichung
Salvage treatment of multi-refractory primary immune thrombocytopenia with CD19 CAR T cells
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(24)02504-2/fulltext
Revolutionierung der Krebstherapie durch Protein-Design
Max-Planck-Institut für Biologie Tübingen
Eine neue Strategie zur Entwicklung von Proteinantagonisten zeigt vielversprechende Ergebnisse bei der Bekämpfung von Leukämie, indem sie wichtige Rezeptoren ins Visier nimmt, um die Vermehrung von Krebszellen zu stoppen. Forscher haben eine neue Familie proteinbasierter Antagonisten entwickelt, die den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (G-CSFR) effizient blockieren, der für die Entwicklung von Leukämie und anderen entzündlichen Erkrankungen unerlässlich ist. Diese bahnbrechende Arbeit ebnet den Weg für zielgerichtete Therapien, die die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten, die an diesen Erkrankungen leiden, revolutionieren könnten.
Link: https://idw-online.de/de/news845333
Originalpublikation: Ullrich T, Klimenkova O, Pollmann C, Lasram A, Hatskovska V, Maksymenko K, Milijaš-Jotić M, Schenk L, Lengerke C, Hartmann M D, Piehler J, Skokowa J, ElGamacy M (2024) A strategy to design protein-based antagonists against type I cytokine receptors. PLoS Biol 22(11): e3002883. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002883
Am virtuellen Menschen Gene verstehen
Universität Greifswald
Greifswalder Publikation in Nature Genetics Wie beeinflussen genetische Varianten den menschlichen Stoffwechsel? Das haben Forscher der Universitätsmedizin Greifswald und des Universitätsklinikums Freiburg in einer aktuellen Studie untersucht.
Dabei konnten 192 signifikante Zusammenhänge zwischen einzelnen Genen und Stoffwechselprodukten identifiziert werden. Die Daten wurden in ein virtuelles Modell des menschlichen Stoffwechsels integriert. So können genetische Einflüsse in silico erforscht werden. Die Ergebnisse wurden nun im Fachjournal Nature Genetics veröffentlicht.
„Wir haben ein Computermodell des menschlichen Stoffwechsels erstellt, das über 80.000 chemische Reaktionen simuliert“, erklärt Johannes Hertel, Co-Leiter der Studie und Professor für Systembiologie und Translation in der Psychiatrie an der Unimedizin Greifswald: „Es handelt sich also um einen virtuellen metabolischen Menschen, an dem wir sogenannte Knockout-Experimente durchführen können“, so Hertel weiter. So könne ein Gen-Knockout, also das vollständige Abschalten eines Gens, simuliert und darauffolgende Stoffwechselprozesse errechnet werden. Gen-Knockouts seien bisher nur in Tierversuchen möglich, an Menschen jedoch primär bei seltenen Erkrankungen untersucht.
Im Gegensatz zu bisherigen Studien, die sich auf häufig vorkommende Genvarianten konzentrieren, wurde nun der Einfluss seltener genetischer Varianten auf insgesamt 2.690 verschiedene Stoffwechselprodukte (Metaboliten) in Blutplasma und Urin analysiert. Die Forscher identifizierten dabei 192 Verbindungen zwischen Genen und Metaboliten, die Rückschlüsse auf bestimmte Prozesse in der Niere zulassen.
„Unsere Studie liefert neue Erkenntnisse darüber, welche Gene eine Rolle in bestimmten Stoffwechselwegen spielen und wie genetische Variationen zu gesundheitlichen Problemen führen können“, betont Prof. Anna Köttgen, Co-Leiterin der Studie und Direktorin des Instituts für Genetische Epidemiologie am Universitätsklinikum Freiburg. „Mit diesem Verständnis können wir Stoffwechsel- und Nierenerkrankungen besser verstehen und neue Behandlungsmöglichkeiten erforschen.“
Während der Freiburger Teil der Forschungsgruppe anhand der etwa 4.700 Sequenzierungsdaten errechnen konnte, bei welchen genetischen Defekten welche Stoffwechselprozesse beeinflusst werden, konnten die Greifswalder überprüfen, inwiefern ihr virtuelles Modell diese Effekte replizieren und somit vorhersagen kann. „Das klappte bei nahezu 80 Prozent, was sehr erstaunlich war“, hebt Johannes Hertel hervor. Die Computermodellierung könne in Zukunft dabei helfen, seltene Gendefekte zu charakterisieren und damit zur Diagnostik beizutragen.
Link: https://idw-online.de/de/news845350
Originalpublikation: Coupling metabolomics and exome sequencing reveals graded effects of rare damaging heterozygous variants on gene function and human traits, Nature Genetics, Published: 02 January 2025, https://www.nature.com/articles/s41588-024-01965-7, https://doi.org/10.1038/s41588-024-01965-7
Mutationen des Tumorgens TP53 umfassend charakterisiert
Philipps-Universität Marburg
Mit der Analyse von über 9.000 Mutationen legen Marburger Forschende Grundlagen für personalisierte Krebstherapien
Ein Forschungsteam der Philipps-Universität Marburg hat umfassende Erkenntnisse über das TP53-Gen gewonnen, das als das am häufigsten mutierte Gen bei Krebserkrankungen gilt. Erstmals wurde das nahezu vollständige Spektrum der Mutationen dieses Gens systematisch analysiert. Mithilfe moderner CRISPR-Technologie konnten die Wissenschaftler*innen um Dr. Julianne Funk und Prof. Dr. Thorsten Stiewe vom Institut für molekulare Onkologie die Auswirkungen von über 9.000 Mutationen im TP53-Gen auf die Fitness von Tumorzellen detailliert charakterisieren. Sie berichten über ihre Forschung im Fachmagazin „Nature Genetics“.
Das TP53-Gen ist ein sogenanntes Tumorsuppressorgen, das Zellen vor unkontrolliertem Wachstum schützt und somit die Entstehung von Krebs verhindert. Mutationen in diesem Gen führen bei etwa der Hälfte aller Krebspatient*innen zu einem Verlust dieser Schutzfunktion. Werden solche Mutationen vererbt, können sie zudem das Risiko für Tumorerkrankungen im Laufe des Lebens erheblich erhöhen. Doch die Vielfalt an TP53-Mutationen – über 2.000 Varianten sind bekannt – hat bisher eine gezielte Nutzung in der klinischen Praxis erschwert. „Die Ergebnisse unserer Studie bieten nun eine solide Grundlage, um die klinische Relevanz jeder einzelnen Mutation besser einzuordnen“, erklärt die Erstautorin der Studie, Dr. Julianne Funk.
„Unsere Arbeit ermöglicht eine präzisere Bewertung, ob eine vererbte Mutation das Krebsrisiko erhöht oder harmlos ist. Das ist ein entscheidender Fortschritt für die humangenetische Beratung“, erklärt Institutsleiter Prof. Dr. Thorsten Stiewe. Darüber hinaus konnten therapeutisch relevante Mutationen identifiziert werden, die das Ansprechen auf Chemotherapie, Bestrahlung oder moderne molekulare Therapeutika beeinflussen. Einige dieser Mutationen eröffnen vielversprechende Ansätze für neuartige Therapien: Mutationen, die das RNA-Spleißen verändern, konnten mit Splice-Switching-Oligonukleotiden korrigiert werden. Ferner, Mutationen, die die Proteinstruktur destabilisieren, wurden durch Arsen-Verbindungen, wie sie bereits routinemäßig in der Therapie von Leukämien eingesetzt werden, wieder stabilisiert. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten, Behandlungen individuell auf Patient*innen mit spezifischen TP53-Mutationen abzustimmen.
Die Studie zeichnet sich durch eine innovative Methodik aus: Statt Mutationen künstlich zu überexprimieren, wurden diese erstmals direkt im Erbgut der Zellen erzeugt. „Durch den Einsatz der CRISPR-Technologie konnten wir das komplexe Zusammenspiel zwischen Mutationen und ihrer Funktion im natürlichen Zellkontext analysieren“, sagt Dr. Mariia Klimovich, die die methodischen Grundlagen während ihrer Promotion legte.
Die Studie ist das Ergebnis einer intensiven interdisziplinären Zusammenarbeit. Dr. Julianne Funk leitete die Hochdurchsatz-Screenings, unterstützt von der Core Facility Genomics der Philipps-Universität Marburg. Die bioinformatische Analyse wurde von Dr. Marco Mernberger und Katharina Humpert umgesetzt. Ergänzend trugen Strukturbiolog*innen der Universität Frankfurt zur Interpretation von Struktur-Funktionsbeziehungen bei, während Epidemiolog*innen der Pariser Universität Sorbonne TP53-Mutationsdaten von mehr als 100.000 Patient*innen analysierten und bereitstellten. … Originalpublikation: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39774325/
Link: https://idw-online.de/de/news845352
Forschende verstehen die Müllabfuhr unserer Zellen besser – und können sie steuern
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau
Zellen bauen nicht mehr benötigte Bestandteile durch Autophagie ab. Neue Ergebnisse zeigen, dass dafür eine schwache Molekül-Wechselwirkung notwendig ist. – Durch Verändern dieser Wechselwirkung ist es möglich, Autophagie künstlich auszulösen. Das könnte den Abbau von Ablagerungen bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer ermöglichen, oder Krebstherapien unterstützen. – Die Studie ist in der Fachzeitschrift Nature Cell Biology erschienen und wurde von Prof. Dr. Claudine Kraft, Mitglied des Exzellenzclusters CIBSS der Universität Freiburg, und Dr. Florian Wilfling vom Max-Planck-Institut für Biophysik in Frankfurt geleitet.
Damit Zellbestandteile durch Autophagie abgebaut werden können, müssen sie in einem ersten Schritt als Abfall erkannt werden. Das geschieht durch Rezeptor- und weitere Adapter-Moleküle. Wie genau diese die weiteren Schritte auslösen, war bisher aber nicht bekannt. „Wir konnten jetzt zeigen, dass die Rezeptoren schwach an das zu entsorgende Material binden müssen, damit die Autophagie startet“, erklärt Kraft. „Binden sie zu stark, wird der Prozess nicht ausgelöst.“
Was zunächst kontraintuitiv klingt, konnten die Forschenden mithilfe von Computersimulationen und Experimenten an lebenden Hefezellen und menschlichen Zellen in Zellkultur erklären: Die schwache Bindung führt dazu, dass die Rezeptoren beweglich bleiben und zufällige Ansammlungen bilden. „Ist an einer Stelle eine kritische Konzentration erreicht, kommt es zu einer Phasenseparierung: Die Adapter-Moleküle finden sich zusammen und bilden einen Tropfen, ähnlich wie Öl in Wasser“, erklärt Wilfling. „Eine solche flüssige Ansammlung hat andere physikalische Eigenschaften als einzelne Moleküle und dient als flexible Plattform für alle weiteren an der Autophagie beteiligten Moleküle.“
Um ihre Hypothese zu prüfen, brachten die Forschenden Viruspartikel in Hefezellen ein, die die Zellen normalerweise nicht abbauen können. Indem sie die Viruspartikel so veränderten, dass Autophagie-Rezeptoren schwach daran binden konnten, gelang es den Forschenden, den Abbau des störenden Virus auszulösen. Veränderten sie die Oberfläche jedoch so, dass die Rezeptoren stark daran banden, fand kein Abbau statt. „Das ist ein vielversprechendes Ergebnis, denn es zeigt, dass wir gezielt in die Autophagie lebender Zellen eingreifen können“, fassen Kraft und Wilfling zusammen.
Originalpublikation: Mariya Licheva, Jeremy Pflaum, Riccardo Babic, Hector Mancilla, Jana Elsässer, Emily Boyle, David M Hollenstein, Jorge Jimenez, Jonas Pleyer, Mio Heinrich, Franz-Georg Wieland, Joachim Brenneisen, Christopher Eickhorst, Johann Brenner, Shan Jiang, Markus Hartl, Sonja Welsch, Carola Hunte, Jens Timmer, Florian Wilfling, Claudine Kraft (2024). Phase separation of initiation hubs on cargo is a trigger switch for selective autophagy. In: Nature Cell Biology. DOI: 10.1038/s41556-024-01572-y
