Schema der Gut Phage Database (GPD)

Massive Erweiterung der Bakteriophagen-Diversität im menschlichen Darm

Viren sind die zahlreichsten biologischen Einheiten auf unserem Planeten. Jetzt haben Forscher des Wellcome Sanger Institute und des European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI) über 140.000 virale Spezies identifiziert, die im menschlichen Darm leben, von denen mehr als die Hälfte noch nie zuvor gesehen wurde.

Es ist wichtig zu bedenken, dass nicht alle Viren schädlich sind, sondern einen integralen Bestandteil des Ökosystems Darm darstellen. Zum einen haben die meisten der von uns gefundenen Viren DNA als genetisches Material, was sich von den Erregern unterscheidet, die die meisten Menschen kennen, wie SARS-CoV-2 oder Zika, die RNA-Viren sind. Zweitens stammten diese Proben hauptsächlich von gesunden Personen, die keine spezifischen Krankheiten aufwiesen. Es ist faszinierend zu sehen, wie viele unbekannte Arten in unserem Darm leben, und zu versuchen, die Verbindung zwischen ihnen und der menschlichen Gesundheit zu entschlüsseln.“

Dr. Alexandre Almeida,
Postdoktorand am EMBL-EBI und dem Wellcome Sanger Institute


Viren sind die zahlreichsten biologischen Einheiten auf der Erde mit einer geschätzten Populationsgröße von 10³¹ Partikeln12002 Brüssow H. Hendrix R.W. Phage genomics: small is beautiful. Cell. 2002; 108: 13-16 Google Scholar. Bakteriophagen (oder Phagen; Viren, die Bakterien und Archaeen infizieren) haben einen großen Einfluss auf mikrobielle Gemeinschaften, indem sie als Vektoren für den horizontalen Gentransfer fungieren2 Jain R. Rivera M.C. Lake J.A. Horizontal gene transfer among genomes: the complexity hypothesis Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999; 96: 3801-3806 Google Scholar, akzessorische Funktionen kodieren, die den bakteriellen Wirtsspezies zugutekommen3Harrison E. Brockhurst M.A. Ecological and Evolutionary Benefits of Temperate Phage: What Does or Doesn’t Kill You Makes You Stronger. BioEssays. 2017; 39: 1700112 Google Scholar, und dynamische koevolutionäre Interaktionen fördern4Betts A. Kaltz O. Hochberg M.E. Contrasted coevolutionary dynamics between a bacterial pathogen and its bacteriophages. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014; 111: 11109-11114 Google Scholar. Jahrzehntelang erfolgte die Entdeckung von Phagen in einem langsamen Tempo. Mit dem Aufkommen der Hochdurchsatz-Metagenomik wurde es jedoch möglich, eine beispiellose Menge an neuer Phagenvielfalt zu entdecken5Al-Shayeb B. Sachdeva R. Chen L.-X. Ward F. Munk P. Devoto A. Castelle C.J. Olm M.R. Bouma-Gregson K. Amano Y. et al. Clades of huge phages from across Earth’s ecosystems. Nature. 2020; 578: 425-431 Google Scholar. Ein überraschender Befund war, dass die Mehrheit der durch Metagenomik aufgedeckten Phagen-Sequenzen keiner bekannten viralen Taxonomie des International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) (z. B. Spezies, Gattung, Familie) zugeordnet werden konnte 6Simmonds P. Adams M.J. Benkő M. Breitbart M. Brister J.R. Carstens E.B. Davison A.J. Delwart E. Gorbalenya A.E. Harrach B. et al. Consensus statement: Virus taxonomy in the age of metagenomics. Nat. Rev. Microbiol. 2017; 15: 161-168 Google Scholar, was viele Forscher dazu veranlasste, Phagen-Vorhersagen aus Metagenomik-Datensätzen in Gruppierungsschemata zu organisieren, die ausschließlich auf genomischen Merkmalen basieren 7Bin Jang H. Bolduc B. Zablocki O. Kuhn J.H. Roux S. Adriaenssens E.M. Brister J.R. Kropinski A.M. Krupovic M. Lavigne R. et al. Taxonomic assignment of uncultivated prokaryotic virus genomes is enabled by gene-sharing networks. Nat. Biotechnol. 2019; 37: 632-639 Google Scholar.

Bakteriophagen treiben den evolutionären Wandel in bakteriellen Gemeinschaften voran, indem sie Genflussnetzwerke schaffen, die ökologische Anpassungen vorantreiben. Das Ausmaß der viralen Diversität und ihre Prävalenz im menschlichen Darm ist jedoch weitgehend unbekannt. Hier wird die Gut Phagen Database vorgestellt, die eine Sammlung von ∼142.000 nicht-redundanten viralen Genomen (>10 kb) darstellt. Sie wurde durch die Auswertung eines Datensatzes von 28.060 global verteilten menschlichen Darm-Metagenomen und 2.898 Referenzgenomen von kultivierten Darmbakterien gewonnen. Die Wirtszuordnung ergab, dass die virale Diversität in der Firmicutes-Phylle am höchsten ist und dass ∼36 % der viralen Cluster (VCs) nicht auf eine einzelne Spezies beschränkt sind, wodurch Genflussnetzwerke über phylogenetisch unterschiedliche Bakterienarten hinweg entstehen. Die epidemiologische Analyse deckte 280 global verteilte VCs auf, die in mindestens 5 Kontinenten zu finden sind, sowie eine hochprävalente Phagenklade mit Merkmalen, die an p-crAssphage erinnern. Dieser qualitativ hochwertige, groß angelegte Katalog von Phagengenomen wird zukünftige Virom-Studien verbessern und eine ökologische und evolutionäre Analyse der menschlichen Darmbakteriophagen ermöglichen.


Datenbank mit 142.809 nicht-redundanten Darmphagen-Genomen aus 28.060 Metagenomen
Wirtszuordnung zeigt Phagenvielfalt und Wirtsspektrum über Darmbakterien-Isolate hinweg
Epidemiologische Analyse enthüllt 280 Viruscluster, die global verteilt sind
Der Gubaphage ist eine Klade, die mehrere Mitglieder der Ordnung der Bacteroidales infiziert


Bakterielle Wirtszuordnung und Wirtsbereich für Darmphagen

(A) Bakteriengattungen mit der höchsten viralen Diversität waren Lachnospira, Roseburia, Agathobacter, Prevotella und Blautia A. Die geringste virale Diversität beherbergten dagegen Helicobacter und die Milchsäurebakterien Lactobacillus, Lactobacillus H, Enterococcus D und Pediococcus.
(B) Phylogenetischer Baum von 2.898 Darmbakterien-Isolaten, der den Wirtsbereich der Phagen zeigt. Die Wirtszuordnung erfolgte durch Verknüpfung von Prophagen mit ihren Assemblierungen und CRISPR-Spacer-Matching. Orange Verbindungen repräsentieren VCs mit einem sehr breiten Wirtsspektrum (nicht auf eine einzelne Gattung beschränkt). Schwarze Verbindungen repräsentieren VCs, die 2 Phyla infizieren können. Die äußeren Balken zeigen die Phagendiversität (VCs/Isolat).


Die Auswirkungen von Phagen auf verschiedene Ökosysteme werden allmählich aufgedeckt, wobei Phagen, die in den Ozeanen gefunden werden, aufgrund ihrer signifikanten Auswirkungen auf die ozeanische Biogeochemie bereits als „Puppenspieler“ bezeichnet werden8Breitbart M. Bonnain C. Malki K. Sawaya N.A. Phage puppet masters of the marine microbial realm. Nat. Microbiol. 2018; 3: 754-766 Google Scholar. Angesichts des Einflusses der Zusammensetzung und Funktion des Darmmikrobioms auf die menschliche Gesundheit liegt ein wachsender Fokus auf Phagen, die das Ökosystem Darm bewohnen9Clooney A.G. Sutton T.D.S. Shkoporov A.N. Holohan R.K. Daly K.M. O’Regan O. Ryan F.J. Draper L.A. Plevy S.E. Ross R.P. Hill C. Whole-Virome Analysis Sheds Light on Viral Dark Matter in Inflammatory Bowel Disease. Cell Host Microbe. 2019; 26: 764-778.e5 Google Scholar und10Kho Z.Y. Lal S.K. The Human Gut Microbiome – A Potential Controller of Wellness and Disease. Front. Microbiol. 2018; 9: 1835 Google Scholar. Die ersten metagenomischen Studien zeigten, dass die Mehrheit (81 %-93 %) der viralen Darmdiversität neuartig ist 11Manrique P. Bolduc B. Walk S.T. van der Oost J. de Vos W.M. Young M.J. Healthy human gut phageome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016; 113: 10400-10405 Google Scholar,12Reyes A. Haynes M. Hanson N. Angly F.E. Heath A.C. Rohwer F. Gordon J.I. Viruses in the faecal microbiota of monozygotic twins and their mothers. Nature. 2010; 466: 334-338 Google Scholar, aber die Wirtszuordnung und das Wirtsspektrum von Darmphagen bleiben weitgehend uncharakterisiert. Eine Ausnahme ist p-crAssphage, ein Phage, der 2014 durch computergestützte Analyse metagenomischer Reads entdeckt und in >50 % des westlichen menschlichen Darmmikrobioms gefunden wurde13Dutilh B.E. Cassman N. McNair K. Sanchez S.E. Silva G.G.Z. Boling L. Barr J.J. Speth D.R. Seguritan V. Aziz R.K. et al. A highly abundant bacteriophage discovered in the unknown sequences of human faecal metagenomes. Nat. Commun. 2014; 5: 4498 Google Scholar. Analysen von vorhergesagten Phagen-Sequenzen aus Darm-Metagenomen haben faszinierende Einblicke in die Biologie von Phagen ergeben, wie z. B. das Vorhandensein von klebrigen Domänen (die das Anhaften von Phagen an der Darmschleimhaut erleichtern könnten;14Barr J.J. Auro R. Furlan M. Whiteson K.L. Erb M.L. Pogliano J. Stotland A. Wolkowicz R. Cutting A.S. Doran K.S. et al. Bacteriophage adhering to mucus provide a non-host-derived immunity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110: 10771-10776 Google Scholar), reversen Transkriptasen, die die Gen-Hypervariation fördern15Minot S. Grunberg S. Wu G.D. Lewis J.D. Bushman F.D. Hypervariable loci in the human gut virome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109: 3962-3966 Google Scholar, und Proteinen mit Ankyrin-Domänen, die bakteriellen Wirten bei der Immun-Evasion helfen könnten16Jahn M.T. Arkhipova K. Markert S.M. Stigloher C. Lachnit T. Pita L. Kupczok A. Ribes M. Stengel S.T. Rosenstiel P. et al. A Phage Protein Aids Bacterial Symbionts in Eukaryote Immune Evasion. Cell Host Microbe. 2019; 26: 542-550.e5 Google Scholar.

Frühere Analysen konzentrierten sich auf virale Massenfragmente mit begrenzter Auflösung, um individuelle Phagengenome zu charakterisieren oder spezifische Phagen mit einer bakteriellen Wirtsspezies zu verbinden17Minot S. Grunberg S. Wu G.D. Lewis J.D. Bushman F.D. Hypervariable loci in the human gut virome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109: 3962-3966 Google Scholar. In jüngerer Zeit wurden Metagenome des menschlichen Darms ausgewertet, um eine umfassendere Liste von Phagengenomen des Darms zu erstellen18Gregory A.C. Zablocki O. Howell A. Bolduc B. Sullivan M.B. The human gut virome database.
bioRxiv. 2019; https://doi.org/10.1101/655910 Google Scholar
;19Paez-Espino D. Roux S. Chen I.A. Palaniappan K. Ratner A. Chu K. Huntemann M. Reddy T.B.K. Pons J.C. Llabrés M. et al. IMG/VR v.2.0: an integrated data management and analysis system for cultivated and environmental viral genomes. Nucleic Acids Res. 2019; 47: D678-D686 Google Scholar, was neue grundlegende Einblicke in die virale Vielfalt und Funktionen im menschlichen Darmmikrobiom ermöglicht. Dennoch deutet die begrenzte Anzahl (<700) von Metagenomen, die zur Erstellung dieser Datenbanken verwendet wurden (GVD und Darm-Phagenfraktion aus IMG/VR), und die Fragmentgröße ihrer Vorhersagen (mediane Größe <15 kb im Gegensatz zu ∼50 kb für ein durchschnittliches Caudovirales-Phagengenom, das häufig im menschlichen Darm gefunden wird) darauf hin, dass der Großteil der Darm-Phagenvielfalt uncharakterisiert und unvollständig bleibt. In der Tat schätzte ein aktueller Bericht, dass IMG/VR, das virale Sequenzen aus einer Vielzahl von Umgebungen enthält, nur 1,9 % der Vorhersagen vollständig waren und 2,5 % als qualitativ hochwertig (>90 % vollständig) eingestuft wurden20Nayfach S. Camargo A.P. Eloe-Fadrosh E. Roux S. Kyrpides N. CheckV: assessing the quality of metagenome-assembled viral genomes. BioRxiv. 2020; https://doi.org/10.1101/2020.05.06.081778 Google Scholar. Eine umfassende Ressource längerer und vollständiger Referenz-Phagengenome ist erforderlich, um genomaufgelöste Metagenomik für Darmphagenstudien in menschlichen Populationen zu ermöglichen.


„Ein wichtiger Aspekt unserer Arbeit war es, sicherzustellen, dass die rekonstruierten viralen Genome von höchster Qualität sind. Eine strenge Qualitätskontrolle in Verbindung mit einem maschinellen Lernansatz ermöglichte es uns, Verunreinigungen zu minimieren und hochkomplette virale Genome zu erhalten. Qualitativ hochwertige virale Genome ebnen den Weg, um besser zu verstehen, welche Rolle Viren in unserem Darmmikrobiom spielen, einschließlich der Entdeckung neuer Behandlungsmöglichkeiten, wie z. B. antimikrobielle Wirkstoffe, die von Bakteriophagen stammen.“

Dr. Luis F. Camarillo-Guerrero,
Erstautor der Studie vom Wellcome Sanger Institute


„Die Bakteriophagenforschung erlebt derzeit eine Renaissance. Dieser hochwertige, groß angelegte Katalog menschlicher Darmviren kommt zum richtigen Zeitpunkt, um als Blaupause für ökologische und evolutionäre Analysen in zukünftigen Viromstudien zu dienen.“

Dr. Trevor Lawley,
Seniorautor der Studie vom Wellcome Sanger Institute


Dieser Text und die enthaltenen Grafiken beruht auf einer Übersetzung von Material, das vom Wellcome Trust Sanger Institute zur Verfügung gestellt wurde, sowie aus unveränderten Teilen der Forschungsarbeit:
„Massive expansion of human gut bacteriophage diversity“
von Luis F. Camarillo-Guerrero, Alexandre Almeida, Guillermo Rangel-Pineros, Robert D. Finn, Trevor D. Lawley. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.029 Deren Forschungsarbeit unter der
Creative Commons Attribution (CC BY 4.0) am 18. Februar 2021 in Cell veröffentlicht wurde.

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„Massive expansion of human gut bacteriophage diversity“
von Luis F. Camarillo-Guerrero, Alexandre Almeida, Guillermo Rangel-Pineros, Robert D. Finn, Trevor D. Lawley. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.029 Deren Forschungsarbeit unter der
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Update: 23. Feb 2021 @ 12:12
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