Glossar-Begriff: Glutathionperoxidase

„Die Glutathionperoxidasen katalysieren die Glutathion-abhängige Reduktion von organischen Peroxiden und Wasserstoffperoxid. Im katalytischen Zentrum tragen sie LSelenocystein, ein Derivat des LSerins bzw. des LCysteins. Auch die Phospholipidhydroperoxid-Glutathionperoxidase gehört zur Familie der Glutathionperoxidasen.

Besondere Bedeutung erlangen Glutathion-Peroxidasen als Bestandteil der zellulären Abwehr gegen die Folgen von oxidativem Stress. Störungen in der Funktion solcher Selenoproteine gehen mit Mangelsyndromen wie der Keshan- und Kaschin-Beck-Krankheit einher und mögen eine Rolle bei der Tumorentstehung, bei der Atherosklerose und – in Konjugation mit 4-Hydroxynonenalen – bei neurodegenerativen Erkrankungen spielen.[1]

Glutathionperoxidase 1
Glutathionperoxidase 1
Bänder- und Oberflächenmodell nach PDB 2F8A
Vorhandene Strukturdaten: 2f8a
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 201 AS; 21,9 kDa
Sekundär- bis Quartärstruktur Homotetramer
Bezeichner
Gen-Namen GPX1 ; GSHPX-1
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 1.11.1.9Oxidoreduktase
Reaktionsart Redoxreaktion
Substrat 2 Glutathion + H2O2
Produkte Glutathiondisulfid + 2 H2O
Vorkommen
Homologie-Familie Thioredoxin
Übergeordnetes Taxon Lebewesen

Isozyme

Mehrere Isoenzyme werden von verschiedenen Genen kodiert, die sich in ihrer zellulären Lage und Substratspezifität unterscheiden. Glutathionperoxidase 1 (GPx1) ist die am häufigsten vorkommende Version, die im Zytoplasma fast aller Säugetiergewebe zu finden ist und deren bevorzugtes Substrat Wasserstoffperoxid ist. Glutathionperoxidase 4 (GPx4) hat eine hohe Präferenz für Lipidhydroperoxide; sie wird in fast allen Säugetierzellen exprimiert, wenn auch in viel geringeren Mengen. Glutathionperoxidase 2 ist ein intestinales und extrazelluläres Enzym, während Glutathionperoxidase 3 extrazellulär ist und besonders häufig im Plasma vorkommt.1Muller FL, Lustgarten MS, Jang Y, Richardson A, Van Remmen H (Aug 2007). “Trends in oxidative aging theories”. Free Radical Biology & Medicine43 (4): 477–503. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034PMID 17640558. Bisher wurden beim Menschen acht verschiedene Isoformen der Glutathionperoxidase (GPx1-8) identifiziert.

Gene Locus Enzyme
GPX1 Chr. 3 p21.3 glutathione peroxidase 1
GPX2 Chr. 14 q24.1 glutathione peroxidase 2 (gastrointestinal)
GPX3 Chr. 5 q23 glutathione peroxidase 3 (plasma)
GPX4 Chr. 19 p13.3 glutathione peroxidase 4 (phospholipid hydroperoxidase)
GPX5 Chr. 6 p21.32 glutathione peroxidase 5 (epididymal androgen-related protein)
GPX6 Chr. 6 p21 glutathione peroxidase 6 (olfactory)
GPX7 Chr. 1 p32 glutathione peroxidase 7
GPX8 Chr. 5 q11.2 glutathione peroxidase 8 (putative)

Katalysierte Reaktionen

{\displaystyle \mathrm {H_{2}O_{2}+(2e^{-}+2H^{+})\longrightarrow 2\ H_{2}O} }
Reduktion von Wasserstoffperoxid
{\displaystyle \mathrm {2\ H_{2}O_{2}\rightleftharpoons O_{2}+2\ H_{2}O} }
Reduktion von Wasserstoffperoxid. Speziell: Katalase
{\displaystyle \mathrm {ROOR’+(2e^{-}+2H^{+})\longrightarrow ROH+R’OH} }
Reduktion organischer Peroxide
{\displaystyle \mathrm {O_{2}+NADPH+H^{+}\longrightarrow H_{2}O_{2}+NADP^{+}} }
Erzeugung von Wasserstoffperoxid mit der dualen Peroxidase

Die Substratspezifität der Peroxidasen ist sehr unterschiedlich. Beispielsweise sind bei der Cytochrom-c-Peroxidase die Substanzen, welche die Elektronen übertragen, sehr spezifisch. Die Meerrettichperoxidase (engl. horseradish peroxidase, HRP) dagegen kann eine Vielzahl von Donatoren und Akzeptoren verwenden. Daher wird HRP auch als Marker-Enzym bei bestimmten Techniken der Molekularbiologie verwendet, zur Detektion von Proteinen und Nukleinsäuren (z. B. Western BlotSouthern Blot). Peroxidasen werden auch als histologische Marker verwendet – siehe auch Immunhistochemie.

Viele Peroxidasen besitzen ein Häm als prosthetische Gruppe. Es kommen aber auch andere prosthetische Gruppen vor, z. B. Selenocystein in der Glutathionperoxidase. Dieses Enzym gehört zum antioxidativen Schutzsystem des menschlichen Organismus.

Struktur

Säugetiere GPx1, GPx2, GPx3 und GPx4 sind erwiesenermaßen selenhaltige Enzyme, während GPx6 ein Selenoprotein beim Menschen und cysteinhaltige Homologe bei Nagetieren ist. GPx1, GPx2 und GPx3 sind homotetramere Proteine, während GPx4 eine monomere Struktur hat. Da die Integrität der zellulären und subzellulären Membranen stark von der Glutathionperoxidase abhängt, hängt ihr antioxidatives Schutzsystem selbst stark von der Anwesenheit von Selen ab.

Tiermodelle

Mäuse, die gentechnisch so verändert wurden, dass ihnen Glutathionperoxidase 1 fehlt (Gpx1-/- Mäuse), sind phänotypisch grob normal und haben eine normale Lebensdauer, was darauf hindeutet, dass dieses Enzym nicht lebenskritisch ist. Gpx1-/- Mäuse entwickeln jedoch bereits im frühen Alter Grauen Star und zeigen Defekte in der Muskel-Satellitenzellproliferation.[4] Gpx1-/- Mäuse zeigten bis zu 16 dB höhere Schwellenwerte der auditorischen Hirnstammreaktion (BERA) als Kontrollmäuse. Nach 110 dB Lärmexposition für eine Stunde hatten Gpx1 -/- Mäuse einen bis zu 15 dB höheren lärmbedingten Hörverlust im Vergleich zu Kontrollmäusen.[6]”.

Mäuse mit Knockouts für GPX3 (GPX3-/-) oder GPX2 (GPX2-/-) entwickeln sich ebenfalls normal 2Esworthy RS, Aranda R, Martín MG, Doroshow JH, Binder SW, Chu FF (Sep 2001). “Mice with combined disruption of Gpx1 and Gpx2 genes have colitis”. American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology281 (3): G848-55. doi:10.1152/ajpgi.2001.281.3.G848PMID 11518697. 3Olson GE, Whitin JC, Hill KE, Winfrey VP, Motley AK, Austin LM, Deal J, Cohen HJ, Burk RF (May 2010). “Extracellular glutathione peroxidase (Gpx3) binds specifically to basement membranes of mouse renal cortex tubule cells”American Journal of Physiology. Renal Physiology298 (5): F1244-53. doi:10.1152/ajprenal.00662.2009PMC 2867408PMID 20015939..

Glutathion-Peroxidase-4-Knockout-Mäuse sterben jedoch während der frühen Embryonalentwicklung.[4] Einige Hinweise deuten jedoch darauf hin, dass verringerte Spiegel von Glutathion-Peroxidase 4 die Lebenserwartung von Mäusen erhöhen können.[9]

Das Rinder-Erythrozyten-Enzym hat ein Molekulargewicht von 84 kDa.

Entdeckung

Glutathionperoxidase wurde 1957 von Gordon C. Mills entdeckt4Mills GC (Nov 1957). “Hemoglobin catabolism. I. Glutathione peroxidase, an erythrocyte enzyme which protects hemoglobin from oxidative breakdown”The Journal of Biological Chemistry229 (1): 189–97. PMID 13491573..

Klinische Bedeutung

Es konnte gezeigt werden, dass niedrige Glutathionperoxidase-Konzentrationen, gemessen im Serum, ein Faktor sein können, der zur Vitiligo beiträgt.5Zedan H, Abdel-Motaleb AA, Kassem NM, Hafeez HA, Hussein MR (Mar 2015). “Low glutathione peroxidase activity levels in patients with vitiligo”. Journal of Cutaneous Medicine and Surgery19 (2): 144–8. doi:10.2310/7750.2014.14076PMID 25775636. Niedrigere Glutathionperoxid-Konzentrationen im Plasma wurden auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit Makroalbuminurie beobachtet, und dies korrelierte mit dem Stadium der diabetischen Nephropathie. In einer Studie war die Aktivität der Glutathionperoxidase zusammen mit anderen antioxidativen Enzymen wie Superoxiddismutase und Katalase nicht mit dem Risiko für koronare Herzerkrankungen bei Frauen assoziiert.6Yang S, Jensen MK, Rimm EB, Willett W, Wu T (Nov 2014). “Erythrocyte superoxide dismutase, glutathione peroxidase, and catalase activities and risk of coronary heart disease in generally healthy women: a prospective study”American Journal of Epidemiology180 (9): 901–8. doi:10.1093/aje/kwu195PMC 4207716PMID 25156995. Die Glutathionperoxidase-Aktivität war bei Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose wesentlich geringer.7Socha K, Kochanowicz J, Karpińska E, Soroczyńska J, Jakoniuk M, Mariak Z, Borawska MH (2014). “Dietary habits and selenium, glutathione peroxidase and total antioxidant status in the serum of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis”Nutrition Journal13: 62. doi:10.1186/1475-2891-13-62PMC 4080729PMID 24943732. Eine Studie hat gezeigt, dass Glutathionperoxidase- und Superoxiddismutase-Polymorphismen bei der Entstehung der Zöliakie eine Rolle spielen.8Katar M, Ozugurlu AF, Ozyurt H, Benli I (2014). “Evaluation of glutathione peroxidase and superoxide dismutase enzyme polymorphisms in celiac disease patients”. Genetics and Molecular Research13 (1): 1030–7. doi:10.4238/2014.February.20.4PMID 24634124. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die Glutathionperoxidase und Superoxiddismutase-Polymorphismen bei der Entstehung der Zöliakie eine Rolle spielen.

Siehe auch

Katalase
Superoxid-Dismutase
Glutathion-Reduktase
Selen-Mangel

Weblinks

Einzelnachweise

  1.  K. Aoyama, K. Matsubara, S. Kobayashi: Aging and oxidative stress in progressive supranuclear palsy. In: Eur J Neurol. 13(1), Jan 2006, S. 89–92. (engl.)
  2.  PDB1GP1​; Epp O, Ladenstein R, Wendel A (Jun 1983). “The refined structure of the selenoenzyme glutathione peroxidase at 0.2-nm resolution”. European Journal of Biochemistry / FEBS133 (1): 51–69. doi:10.1111/j.1432-1033.1983.tb07429.xPMID 6852035.
  3. ^ Nachiappan, Vasanthi; Muthukumar, Kannan (December 2010). “Cadmium-induced oxidative stress in Saccharomyces cerevisiae”Indian Journal of Biochemistry and Biophysics47 (6). ISSN 0975-0959.
  4. ^ Muthukumar, Kannan; Rajakumar, Selvaraj; Sarkar, Mary Nirmala; Nachiappan, Vasanthi (2011-05-01). “Glutathione peroxidase3 of Saccharomyces cerevisiae protects phospholipids during cadmium-induced oxidative stress”. Antonie van Leeuwenhoek99(4): 761–771. doi:10.1007/s10482-011-9550-9ISSN 1572-9699PMID 21229313.
  5. Jump up to:a b c Muller FL, Lustgarten MS, Jang Y, Richardson A, Van Remmen H (Aug 2007). “Trends in oxidative aging theories”. Free Radical Biology & Medicine43 (4): 477–503. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.034PMID 17640558.
  6. ^ Bhabak KP, Mugesh G (Nov 2010). “Functional mimics of glutathione peroxidase: bioinspired synthetic antioxidants”. Accounts of Chemical Research43 (11): 1408–19. doi:10.1021/ar100059gPMID 20690615.
  7. ^ Ohlemiller KK, McFadden SL, Ding DL, Lear PM, Ho YS (Nov 2000). “Targeted mutation of the gene for cellular glutathione peroxidase (Gpx1) increases noise-induced hearing loss in mice”Journal of the Association for Research in Otolaryngology1 (3): 243–54. doi:10.1007/s101620010043PMC 2504546PMID 11545230.
  8. ^ Esworthy RS, Aranda R, Martín MG, Doroshow JH, Binder SW, Chu FF (Sep 2001). “Mice with combined disruption of Gpx1 and Gpx2 genes have colitis”. American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology281 (3): G848-55. doi:10.1152/ajpgi.2001.281.3.G848PMID 11518697.
  9. ^ Olson GE, Whitin JC, Hill KE, Winfrey VP, Motley AK, Austin LM, Deal J, Cohen HJ, Burk RF (May 2010). “Extracellular glutathione peroxidase (Gpx3) binds specifically to basement membranes of mouse renal cortex tubule cells”American Journal of Physiology. Renal Physiology298 (5): F1244-53. doi:10.1152/ajprenal.00662.2009PMC 2867408PMID 20015939.
  10. ^ Ran Q, Liang H, Ikeno Y, Qi W, Prolla TA, Roberts LJ, Wolf N, Van Remmen H, VanRemmen H, Richardson A (Sep 2007). “Reduction in glutathione peroxidase 4 increases life span through increased sensitivity to apoptosis”. The Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences62 (9): 932–42. doi:10.1093/gerona/62.9.932PMID 17895430.
  11. ^ Mills GC (Nov 1957). “Hemoglobin catabolism. I. Glutathione peroxidase, an erythrocyte enzyme which protects hemoglobin from oxidative breakdown”The Journal of Biological Chemistry229 (1): 189–97. PMID 13491573.
  12. ^ Zedan H, Abdel-Motaleb AA, Kassem NM, Hafeez HA, Hussein MR (Mar 2015). “Low glutathione peroxidase activity levels in patients with vitiligo”. Journal of Cutaneous Medicine and Surgery19 (2): 144–8. doi:10.2310/7750.2014.14076PMID 25775636.
  13. ^ Yang S, Jensen MK, Rimm EB, Willett W, Wu T (Nov 2014). “Erythrocyte superoxide dismutase, glutathione peroxidase, and catalase activities and risk of coronary heart disease in generally healthy women: a prospective study”American Journal of Epidemiology180 (9): 901–8. doi:10.1093/aje/kwu195PMC 4207716PMID 25156995.
  14. ^ Socha K, Kochanowicz J, Karpińska E, Soroczyńska J, Jakoniuk M, Mariak Z, Borawska MH (2014). “Dietary habits and selenium, glutathione peroxidase and total antioxidant status in the serum of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis”Nutrition Journal13: 62. doi:10.1186/1475-2891-13-62PMC 4080729PMID 24943732.
  15. ^ Katar M, Ozugurlu AF, Ozyurt H, Benli I (2014). “Evaluation of glutathione peroxidase and superoxide dismutase enzyme polymorphisms in celiac disease patients”. Genetics and Molecular Research13 (1): 1030–7. doi:10.4238/2014.February.20.4PMID 24634124.
Stand vom 3. Mai 2020 @ 12:59 … “ → Wp

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