Immun­kompetenz:
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Studie an Mäusen zeigt, wie eine durch Darmmikroben veränderte Ernährung die Entwicklung von Immunzellen stimuliert

Von Christy Brownly, Harvard Medical School 28 Juni 2023, Übersetzung: W3punkt-Redaktion

Auf einen Blick:

  • Forschungen an Mäusen zeigen, dass sich Darmbakterien von gewöhnlichen Fettsäuren ernähren und dass das Nebenprodukt dieses Prozesses die Vermehrung von Immunzellen im Darm anregt.
  • Die durch den Verzehr der Fettsäuren ausgelöste Immunkaskade schützte die Mäuse vor krankheitserregenden Darmbakterien.
  • Die Studie zeigt eindrucksvoll, wie Ernährung und Darmmikroben zusammenwirken, um das menschliche Immunsystem aufzubauen.
  • Die Erkenntnis, dass Ernährung und Gesundheit untrennbar miteinander verbunden sind, ist nicht neu. Seit Jahrtausenden wissen die Menschen, dass schlechte Ernährung für viele Gesundheitsprobleme verantwortlich ist. Die genauen Mechanismen, die erklären, wie die Ernährung die Funktion unserer Zellen, Gewebe und Organe verändert, sind jedoch noch wenig verstanden.
EEine Studie unter der Leitung von Forschenden der Harvard Medical School wirft nun Licht auf diesen Prozess und identifiziert einen wichtigen Vermittler zwischen Ernährung und Gesundheit – die Darmbakterien, die unser Mikrobiom bilden, also die Ansammlung von Mikroorganismen, die in Symbiose mit dem Menschen leben.

Die an Mäusen durchgeführte und am 28. Juni in Nature veröffentlichte Arbeit zeigt, dass Darmmikroben gewöhnliche Fettsäuren wie Linolsäure fressen und sie in konjugierte Linolsäure (CLA) umwandeln. Dieses Nebenprodukt dient dann als Signal für eine biologische Kaskade, die schließlich eine bestimmte Art von Immunsystem anregt, sich zu entwickeln und im Dünndarm anzusiedeln.

In der Studie beobachteten die Forscher, dass Mäuse, bei denen diese Kaskade unterbrochen war, schneller an einem verbreiteten Krankheitserreger aus der Nahrung erkrankten.

Die Ergebnisse beschreiben nach Ansicht des Teams ein kompliziertes Zusammenspiel zwischen Darmmikroben, Ernährung und Immunität. Sie unterstreichen auch, wie wichtig es ist, zu verstehen, wie einzelne Mikrobenarten im Darm spezifische Organfunktionen verändern und wichtige Auswirkungen auf die Gesundheit haben können.

„Der Dreiklang aus Ernährung, Mikroben und Immunsystem hat viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen, aber es gibt nur wenige Details, die zeigen, wie diese drei Komponenten zusammenwirken“, sagt Studienleiter Dennis Kasper, William Ellery Channing, Professor für Medizin am Brigham and Women’s Hospital und Professor für Immunologie am Blavatnik Institute der Harvard Medical School. „Wir haben hier einen der deutlichsten Belege für einen Mechanismus gefunden, wie Ernährung und Mikrobiom das Immunsystem aufbauen.“

In der neuen Studie arbeitete Kasper mit Xinyang Song zusammen, einem ehemaligen Postdoktoranden in Kaspers Labor, der jetzt ein leitender Forscher an der Universität der Chinesischen Akademie der Wissenschaften ist, sowie mit Kollegen von der HMS, dem Massachusetts General Hospital, der Tufts University und der UMass Chan Medical School.

Das Team stellte zunächst fest, dass keimfreien Mäusen – einem gängigen Labormodell, das nicht natürlich von Mikroorganismen besiedelt ist und daher kein Mikrobiom besitzt – eine Untergruppe von Immunzellen fehlte, die als CD4+CD8aa+ intraepitheliale Lymphozyten (IELs) bekannt sind und normalerweise in einem bestimmten Teil des Dünndarms vorkommen.

Interessanterweise fehlten diese Zellen auch bei Mäusen, die nicht keimfrei waren, sondern eine Minimaldiät erhielten, die nur die wichtigsten Nährstoffe enthielt, um sie am Leben zu erhalten. Im Gegensatz dazu waren CD4+CD8aa+ IELs in nicht keimfreien Mäusen vorhanden, die mit einer typischen, reichhaltigen kommerziellen Diät gefüttert wurden, die viele verschiedene Nährstoffe enthielt.

Die Forscher vermuteten, dass eine Wechselwirkung zwischen Ernährung und Mikrobiom für das Vorhandensein oder Fehlen von CD4+CD8aa+ IELs verantwortlich sein könnte, und untersuchten, welche Nährstoffe in der Minimaldiät fehlten. Nachdem sie Mäuse mit einer Minimaldiät und einem typischen Mikrobiom mit einzelnen Fettsäuren gefüttert hatten, entdeckten sie, dass die Tiere, die eine langkettige Fettsäure, Linolsäure, zu sich nahmen, CD4+CD8aa+ IELs in ihrem Dünndarm entwickelten.

Kasper erklärte, dass viele Darmbakterien ein Enzym namens Linolsäure-Isomerase (LAI) produzieren, das Linolsäure in eine konjugierte Form umwandelt, bei der einige Doppel- und Einfachbindungen der Linolsäure neu angeordnet werden. Weitere Untersuchungen zeigten, dass CLA – die konjugierte Form der Linolsäure – sowohl in Mäusen mit einem typischen Mikrobiom, die mit einer Minimaldiät gefüttert wurden, als auch in keimfreien Mäusen, die eine reichhaltige Diät erhielten, ungewöhnlich niedrig war.

Besiedelten die Forscher keimfreie Mäuse mit Bakterien, die CLA produzieren, und fütterten sie mit einer reichhaltigen Diät, entwickelten diese Tiere CD4+CD8aa+ IELs in ihrem Dünndarm. Besiedelten die Forscher die Mäuse dagegen mit Bakterien, die genetisch so verändert waren, dass sie kein LAI produzierten, entwickelten sich diese Immunzellen nicht, was zeigt, dass das von diesem bakteriellen Enzym produzierte CLA für das Wachstum dieser Immunzellen unerlässlich ist.

Weitere Untersuchungen ergaben einen umfassenderen Mechanismus, warum CLA die Entwicklung von CD4+CD8aa+ IEL anregt: Die Forscher fanden heraus, dass einige Immunzellen im Dünndarm auf ihrer Oberfläche ein Protein namens Hepatozyten-Kernfaktor 4g (HNF4g) produzieren, das als Rezeptor für CLA dient. Wenn CLA an diese Rezeptoren bindet, produzieren die Zellen ein anderes Protein namens Interleukin 18R (IL-18R), das wiederum die Produktion eines dritten Proteins namens ThPOK reduziert. Je weniger ThPOK produziert wurde, desto mehr CD4+CD8aa+ IELs entwickelten sich.

Dieser komplexe Stoffwechselweg hat laut Kasper klare Auswirkungen auf die Immunität gegen Infektionen. Manipulierten die Forscher einen beliebigen Teil der Kaskade – etwa indem sie die Produktion von IL-18R oder HNF4g unterbanden – bildeten die Mäuse, bei denen die Kaskade ausgeschaltet war, keine CD4+CD8aa+ IELs und konnten eine Infektion mit Salmonella typhimurium, einem Bakterium, das häufig für Lebensmittelvergiftungen verantwortlich ist, nicht abwehren.

„Einer der Gründe, warum noch nicht mehr Beispiele für die Trias Nahrung-Mikroben-Immunsystem ans Licht gekommen sind, ist, dass diese Wege so kompliziert sind“, sagt Kasper. „Wenn wir diese komplizierten Wege untersuchen, werden wir besser verstehen, wie unser Mikrobiom uns gesund hält und wie wir eingreifen können, wenn es das nicht tut.“

Urheberschaft, Förderung, Offenlegung

Koautoren sind Haohao Zhang, Yanbo Zhang, Byongsook Goh, Bin Bao, Suelen S. Mello, Ximei Sun, Wen Zheng, Francesca S. Gazzaniga, Meng Wu, Fangfang Qu, Qiangzong Yin, Michael S. Gilmore und Sungwhan F. Oh.

Diese Arbeit wurde teilweise durch die Zuschüsse W81XWH1910625 und HT9425-23-0226 des Verteidigungsministeriums sowie durch Sponsored Research Agreements mit Quark Ventures und Evelo Biosciences unterstützt; National Key R&D Program of China 2022YFA0807300, NSF of China 32270945, and STCSM 22ZR1468700 and 22140902400; China Postdoctoral Science Foundation 2022M723139; NIH R01-AT010268 and Department of Defense W81XWH1910626; and NIH-NICHD T32: 5T32HD55148-10 und Quark Ventures A31696 mit zusätzlicher Unterstützung durch das Harvard-wide Program on Antibiotic Resistance (PO1 AI1083214).

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DIE VERWENDETEN QUELLEN
Materialien zur Verfügung gestellt durch: Harvad Medical School
Inhalt kann infolge der Übersetzung in Stil und Länge editiert sein.
Journal-Referenz:
When It Comes to Immunity, You Are What You Eat1Song, X., Zhang, H., Zhang, Y. et al. Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06265-4 Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells

Tooltips:
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DIE VERWENDETEN MEDIEN
DAS TITELBILD
Fecal microbes growth on Xylose Lysine Deoxycholate (XLD) Agar after over night incubation, Ajay Kumar Chaurasiya, Creative Commons Attribution-Share Alike 4.0
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CC BY-SA 3.0

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DIE INFO KRÜMEL
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Update: 12. Okt 2023 @ 17:05
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