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Mikrobiom- und Immunsystem-News

T-Zell-Rezeptor-Gene variieren unerwartet stark zwischen Individuen und Populationen

T T-Zellen, die Teil unseres Immunsystems sind, spielen eine zentrale Rolle beim Schutz vor Infektionen und Krebs. Mithilfe der TCRs werden fremde Eindringlinge und Tumorzellen erkannt. Wie variabel die menschlichen TCR-Gene sind, war bisher nicht bekannt. Die TCR-Gene von 45 Personen aus Subsahara-Afrika, Ostasien, Südasien und Europa wurden mit der Tiefensequenzierung von Blutproben erhoben. Die Analyse mehrer tausend zusätzlicher Fälle aus dem 1000 Genomes Projekt bestätigten die Ergebnisse. Jedes Individuum, ausgenommen eineiige Zwillinge, hat einen einzigartigen Satz von TCR-Genvarianten. Diese Unterschiede weisen auf mögliche Mechanismen hin, die der großen Bandbreite von Reaktionen auf Infektionen und Impfstoffe zugrunde liegen, die auf Bevölkerungsebene beobachtet werden. Mit den 175 neuen Genvarianten hat sich die Zahl der bekannten TCR-Genvarianten verdoppelt. Einige der Varianten stammen noch vom Neandertaler. Bei bis zu 20 Prozent der modernen Menschen in Europa und Asien ist eine davon noch zu finden. Diese Genvarianten konnten mit den Standardmethoden der Ganzgenomsequenzierung nicht nachgewiesen werden. Erst die Entwicklung spezieller Deep-Sequencing-Methoden und Analysesoftware ermöglichte die hochpräzise Definition der B- und T-Zell-Rezeptorgene. Diese Gene gehören zu den variabelsten in unserem Genom. Die Ergebnisse liefern neue Informationen darüber, wie sich unser Immunsystem im Laufe der Geschichte entwickelt hat. Die von den Neandertalern geerbten TCR-Gene deuten auf eine vorteilhafte Funktion in unserer Biologie hin. Diese Erkenntnisse und die jetzt veröffentlichte TCR-Gendatenbank könnten in Zukunft für die Entwicklung neuer Therapieansätze gegen Infektionskrankheiten, Krebs und Autoimmunerkrankungen von großer Bedeutung sein. ¹Archaic humans have contributed to large-scale variation in modern human T cell receptor genes, Martin Corcoran, Mark Chernyshev, Marco Mandolesi, Sanjana Narang, Mateusz Kaduk, Kewei Ye, Christopher Sundling, Anna Färnert, Taras Kreslavsky, Carolina Bernhardsson, Maximilian Larena, Mattias Jakobsson, Gunilla B. Karlsson Hedestam, Immunity, online den 15. Februar 2023, doi: 10.1016/j.immuni.2023 .01.026²News from Karolinska Institutet, Published: 15-02-2023 16:59 | Updated: 20-02-2023 11:01 Genetic study: Unexpectedly high variation in T-cell receptor genes between persons

Das menschliche Immunsystem erkennt die Anwesenheit von mikrobiellen Komponenten mit Hilfe einer Reihe von Rezeptoren

Der Toll-like Rezeptor 5 (TLR5) bindet zum Beispiel an das Flagellin von Bakterien. Die Untersuchung von 116 verschiedenen Flagellinen auf ihre TLR5-Aktivierung und -Bindung ergab, dass etwa die Hälfte ähnlich wie Flagelline von Krankheitserregern zwar stark bindet, aber keine Entzündungsreaktion auslöst. Die Forschenden bezeichneten sie als „stumme Flagelline“ und teilten alle Flagelline in drei Gruppen ein, je nach Art ihrer Wechselwirkung mit dem TLR5-Rezeptor: 1. Sie können binden und eine Immunreaktion auslösen. 2. Sie binden, ohne eine Immunreaktion auszulösen. 3. Sie binden nicht und verhindern damit das Auslösen einer Immunreaktion. Die Art der Interaktion zwischen Flagellin und TLR5, die von der Bindung und Aktivierung des TLR5 abhängt, könnte ein Schlüssel sein, um die signifikanten Unterschiede im Darmmikrobiom und in der Darmimmunfunktion zwischen verschiedenen Bevölkerungsgruppen auf der ganzen Welt zu erklären.³09.02.2023 Warum das Immunsystem gutartige Darmbakterien toleriert https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/140559/Warum-das-Immunsystem-gutartige-Darmbakterien-toleriert | Evading the Toll booth: How “silent” flagellins may bind yet fail to activate TLR5, https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adf0244

Durch zu viel Salz wird die Energieversorgung der regulatorischen T-Zellen geschwächt

Ist zu viel Salz in der Nahrung enthalten, wird die Energieversorgung der regulatorischen T-Zellen geschwächt und es kann zu Autoimmunreaktionen kommen. Immunreaktionen können so außer Kontrolle geraten. Dass zu viel Salz den Stoffwechsel und Energiehaushalt bestimmter Zellen des angeborenen Immunsystems negativ beeinflussen kann, ist schon länger bekannt. Weil Salz die Kraftwerke unserer Zellen, die Mitochondrien, schwächt und damit den Stoffwechsel und die Genexpression verändert, funktionieren Monozyten und Makrophagen nicht mehr richtig. Ein wesentlicher Bestandteil des adaptiven Immunsystems sind die regulatorischen T-Zellen, kurz Tregs genannt. Sie halten das Gleichgewicht zwischen einer normalen Funktion und einer überschießenden Entzündung, die zu einer Schädigung des Organismus führen kann. Ein Zuviel an Salz kann die Funktion der Tregs in einen Autoimmun-ähnlichen Phänotyp verändern, ähnlich den dysfunktionalen Tregs, die bei Autoimmunkrankheiten auftreten. Selbst wenn die Funktion der Mitochondrien nur für kurze Zeit gestört war, hatte dies in verschiedenen experimentellen Modellen lang anhaltende Auswirkungen auf die Leistungsfähigkeit und die immunregulatorische Kapazität der Tregs. ⁴Beatriz Côrte-Real, Ibrahim Hamad et al. (2023): „Sodium perturbs mitochondrial respiration and induces dysfunctional Tregs“. Cell Metabolism, https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00009-8 | 9.03.2023 Salz kappt die Energiezufuhr der Immunregulatoren https://idw-online.de/de/news809112

Es gibt also nicht nur „böse“, sondern auch „gute“ B-Zellen

Offenbar gibt es nicht nur „böse“ B-Zellen, die Krankheitsschübe anheizen. Es gibt auch gute, die die Entzündung eindämmen. Das sind Abwehrzellen aus dem Darm, die ins Gehirn wandern und dort entzündungshemmend wirken. So enthält der Stuhl von Menschen mit Multipler Sklerose während eines Schubs weniger Antikörper als in Zeiten, in denen sich die Krankheit nicht bemerkbar macht. Während eines akuten Schubs wandern B-Zellen aus dem Darm ins Zentralnervensystem und dämpfen dort die Entzündung. Man vermutet, dass B-Zellen aus dem Darm auch bei anderen Autoimmunerkrankungen wie Diabetes Typ I, systemischem Lupus und rheumatoider Arthritis eine ähnlich schützende Rolle spielen könnten. B-Zellen aus dem Darm wurden auch im Nervenwasser von Patienten gefunden, die an schweren neurologischen Folgen einer Coronavirus-Erkrankung litten. Wenn im Körper alles in Ordnung ist, befinden sich B-Zellen in der Darmschleimhaut und sind damit beschäftigt, die mikrobielle Vielfalt in einem gesunden Gleichgewicht zu halten, indem Antikörper ausgeschüttet werden. ⁵Brandherde im Gehirn löschen https://www.unibas.ch/de/Aktuell/Uni-Nova/Uni-Nova-140/Uni-Nova-140-Brandherde-im-Gehirn-loeschen.html | Experimental Neuroimmunology – Decoding functional B cell diversity and mucosal origins in neuroinflammatory diseases: Towards development of cell-type- and microbiota-specific precision therapies https://biomedizin.unibas.ch/en/research/research-groups/proebstel-lab/

Patienten mit Schuppenflechte (Psoriasis) und Psoriasis-Arthritis zeigen Veränderungen im Mikrobiom der Haut

Die Bakterienvielfalt in Läsionen und gesunder Haut von Psoriasispatienten mit und ohne Psoriasis-Arthritis ist signifikant geringer als bei Gesunden. Die Diversität des Mikrobioms war in der gesunden Haut signifikant höher als in den Läsionen oder in der intakten Haut in beiden Patientengruppen. Insbesondere war die Besiedlung der gesunden Haut mit Cutibacterium und Kocuria signifikant höher als die der psoriatischen Haut. Die psoriatische Haut war stärker mit Staphylococcus kolonisiert. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen mit Psoriasis oder Psoriasis-Arthritis. ⁶Alterations in the cutaneous microbiome of patients with psoriasis and psoriatic arthritis reveal similarities between non-lesional and lesional skin https://ard.bmj.com/content/early/2023/02/03/ard-2022-223389 | https://deutsch.medscape.com/artikelansicht/4912120

Mikroben in der Nahrung können die Krebsabwehr des Körpers unterstützen oder behindern

Indem sie dazu beitragen, ein gesundes Darmmilieu aufrechtzuerhalten, Entzündungen und DNA-Schäden zu reduzieren und sogar direkt das Tumorwachstum zu begrenzen, können bestimmte Mikroben vor Krebs schützen. Krebsschützende Mikroben wie Lactobacillus pentosus, Lactobacillus gasseri und Bifidobacterium bifidum kommen in der Umwelt und in verschiedenen Nahrungsmitteln vor und können im Darm leben. Lactobacillus acidophilus zum Beispiel erhöht die Produktion eines Proteins mit der Bezeichnung IL-12, das die Immunzellen dazu anregt, gegen Tumore vorzugehen und deren Wachstum zu unterdrücken.

Andere Mikroben können Krebs begünstigen, indem sie Mutationen in gesunden Zellen verursachen. Dadurch wird es wahrscheinlicher, dass kooperative Zellen verdrängt werden. Krebserregende Mikroben, wie z. B. Enterococcus faecalis, Helicobacter pylori und Papillomaviren, werden mit einem Anstieg der Tumorlast und dem Fortschreiten der Krebserkrankung in Verbindung gebracht. Sie sind in der Lage, Toxine freizusetzen, die zu DNA-Schäden, Veränderungen der Genexpression und einer Zunahme der Proliferation von Tumorzellen führen. Helicobacter pylori zum Beispiel kann Krebs auslösen. Es sezerniert ein Protein namens Tipα⁷Prevalence of tumor necrosis factor alpha inducing protein ( tipα) gene of Helicobacter pylori and its association with upper gastrointestinal diseases in India Shweta Mahant, Shubham Mehra, Ayushi Chhawchharia, Bipul Chandra Karmakar, Sangita Paul, Asish Kumar Mukhopadhyay, Sudeep Bose, Kunal Das, Rajashree Das, PMID: 33968589 PMCID: PMC8087736 DOI: 10.1007/s13205-021-02804-w, das in Zellen eindringen, deren Genexpression verändern und Magenkrebs fördern kann.

Nützliche Mikroben kommen normalerweise in fermentierten und pflanzlichen Lebensmitteln vor. Dazu gehören Gemüse, Obst, Joghurt und Vollkornprodukte. Diese Lebensmittel haben einen hohen Nährwert und enthalten Mikroben, die die Fähigkeit des Immunsystems zur Krebsbekämpfung erhöhen und Entzündungen im Allgemeinen reduzieren. Ballaststoffreiche Lebensmittel wirken präbiotisch, indem sie Ressourcen bereitstellen, die nützlichen Mikroben helfen zu gedeihen und ihren Wirten Vorteile bieten. Viele antikanzerogene Mikroben sind in fermentierten und ballaststoffreichen Lebensmitteln zu finden.

Im Gegensatz dazu sind schädliche Mikroben vermehrt in Lebensmitteln zu finden, die stark verarbeitet sind und einen hohen Fleischanteil haben. Die westliche Ernährung enthält z. B. einen hohen Anteil an rotem und verarbeitetem Fleisch, frittierten Lebensmitteln und Lebensmitteln mit hohem Zuckergehalt. Dass eine fleischreiche Ernährung mit einem erhöhten Krebsrisiko einhergeht und rotes Fleisch krebserregend ist, ist seit langem bekannt. Studien haben gezeigt, dass eine fleischreiche Ernährung mit krebserregenden Mikroben wie Fusobakterien und Peptostreptokokken in Verbindung gebracht wird. Dies gilt sowohl für den Menschen als auch für andere Spezies. ⁸Gissel Marquez Alcaraz, Athena Aktipis Microbes in your food can help or hinder your body’s defenses against cancer – how diet influences the conflict between cell ‘cooperators’ and ‘cheaters’ in The Conversation 31.01.2023 https://theconversation.com/microbes-in-your-food-can-help-or-hinder-your-bodys-defenses-against-cancer-how-diet-influences-the-conflict-between-cell-cooperators-and-cheaters-195810

Wie Antidepressiva die Antibiotikaresistenz von Bakterien fördern können

Forschende des „Australian Centre for Water and Environmental Biotechnology⁹Common antidepressants can increase antibiotic resistance an der Universität von Queensland in Brisbane hatten in früheren Untersuchungen beobachtet, dass die Abwässer von Wohngebieten mehr Resistenzgene enthielten als die Abwässer von Krankenhäusern, in denen Antibiotika viel häufiger eingesetzt werden. Sie vermuteten, dass andere Medikamente die Bildung von Resistenzen fördern. Im Laborversuch können einige gängige Antidepressiva Darmbakterien dauerhaft resistent gegen verschiedene Antibiotika machen. Nach den in den Proceedings of the National Academy of Sciences¹⁰Antidepressants can induce mutation and enhance persistence toward multiple antibiotics vorgestellten Ergebnissen erhöhen Antidepressiva die Bildung von Sauerstoffradikalen in den Bakterien, die dann Zellmembranpumpen aktivieren, um Antibiotika herauszupumpen. Durch Erbgutveränderungen könnten Resistenzen bestehen bleiben und auf andere Bakterien übertragen werden. Welche klinische Bedeutung dieser Beobachtung zukommt, ist derzeit noch nicht klar. Dass Antidepressiva das Wachstum von Bakterien beeinflussen können, zeigte bereits eine frühere experimentelle Studie an Mäusen von Evan Elliott von der Bar-Ilan Universität in Israel. Wurden die Tiere mit verschiedenen Antidepressiva wie Fluoxetin, Escitalopram, Venlafaxin, Duloxetin oder Desipramin gefüttert, veränderte sich ihre Darmflora. Die Forscher fanden sogar Hinweise, dass das vermehrte Wachstum des Darmbakteriums R. flavefaciens an der Antidepressiva-Wirkung beteiligt sein könnte¹¹Antidepressants affect gut microbiota and Ruminococcus flavefaciens is able to abolish their effects on depressive-like behavior[. Die 2018 in Environment International ¹²Antidepressant fluoxetine induces multiple antibiotics resistance in Escherichia coli via ROS-mediated mutagenesis publizierten Ergebnisse zeigen, dass Fluoxetin E. coli K12 gegen verschiedene Antibiotika resistent macht und dass dies vermutlich auf die Aktivierung mehrerer Effluxpumpen zurückzuführen ist, mit denen sich Bakterien vor Schadstoffen schützen. Dies untersuchten die Forschenden in der aktuellen Studie systematisch. Dazu wurde der Stamm E. coli MG1655 zunächst den fünf häufig verschriebenen Antidepressiva Sertralin, Duloxetin, Bupropion, Escitalopram und Agomelatin in drei verschiedenen Dosen ausgesetzt. Anschließend wurden Empfindlichkeitsprüfungen mit Antibiotika aus den 6 Wirkstoffgruppen Betalaktame, Phenole, Chinolone, Makrolide, Aminoglykoside und Tetracycline durchgeführt. Die Bakterien hatten gegen die meisten Antibiotika Resistenzen entwickelt, obwohl die Antibiotika die Bakterien auf unterschiedliche Weise angreifen. Sertralin, Duloxetin und Fluoxetin hatten von den getesteten Medikamenten den stärksten Einfluss auf die bakterielle Resistenz gegen Antibiotika, hier zeigte sich ein deutlichen Anstieg der Antibiotikaresistenz selbst bei sehr niedrigen Dosen. Die Resistenzentwicklung konnte wiederum auf die Bildung von Sauerstoffradikalen zurückgeführt werden, auf die die Bakterien mit der Aktivierung von Effluxpumpen reagierten. Tatsächlich gab es Hinweise auf die Förderung von Resistenzgenen, die möglicherweise über Plasmide zwischen den Bakterien ausgetauscht werden. Dies könnte ein Hinweis darauf sein, dass der häufige Gebrauch von Antidepressiva eine Rolle bei der Verbreitung von Antibiotikaresistenzen spielt.¹³Wie Antidepressiva die Antibiotika­resistenz von Bakterien fördern könnten, Donnerstag, 26. Januar 2023

Antivirale Abwehr reguliert Darmfunktion und Gesundheit

RNA-Interferenz bekämpft nicht nur Viren, sondern reguliert auch das Protein-Gleichgewicht der Darmzellen. Der Verdauungstrakt ist neben der Haut der am stärksten durch Umwelteinflüsse wie Bakterien und Viren belastete Bereich. Die Zellen, die diese Barriere zum Inneren des Körpers bilden, verfügen daher über spezielle Abwehrmechanismen. Neu ist, dass die dort als Abwehrmechanismus bekannte RNA-Interferenz, kurz RNAi, auch die Fehl- und Überproduktion von körpereigenen Proteinen in Darmzellen verhindert. RNAi kann virale RNA erkennen, binden und abbauen. Dies verhindert, dass die viralen Proteine entstehen. Analysen im Fadenwurm Caenorhabditis elegans haben nun gezeigt, dass RNAi auch in die zelluläre Proteinproduktion eingreift, um das Proteingleichgewicht (Proteinhomöostase) der Darmzellen aufrechtzuerhalten. Die körpereigene Proteinproduktion beginnt mit dem Kopieren der DNA und der Erstellung des Bauplans der Boten-RNA (mRNA) im Zellkern. Die mRNA wird dann zum Endoplasmatischen Retikulum (ER) transportiert, wo aus dem Bauplan ein Protein hergestellt wird. Die erzeugten Proteine unterliegen einer strengen Qualitätskontrolle. Fehlerhaft hergestellte Proteine werden aus dem ER ausgeschleust und abgebaut.
Um zu verhindern, dass das ER durch eine zu hohe Produktionsmenge überlastet wird, sorgt der RNAi-Mechanismus dafür, dass Boten-RNA zielgerichtet abgebaut wird. Dies ist ein neu entdeckter Mechanismus zur Regulierung der Proteinproduktion. Das Zusammenspiel von RNAi und bekannten ER-Qualitätskontrollsystemen scheint wichtig für die Darmgesundheit. Denn ein gleichzeitiger Ausfall beider Mechanismen schädigt die wichtige Barrierefunktion des Darms. Die Studienergebnisse deuten auch auf einen Zusammenhang zwischen der ER-Qualitätskontrolle und dem Schutz vor Virusinfektionen hin. Das ER wird beispielsweise von RNA-Viren wie dem Coronavirus für die Vermehrung genutzt. Eine gezielte Überlastung des ERs konnte die Viruslast deutlich unterdrücken. Das Zusammenspiel von Proteinhomöostase, RNAi und Virusinfektion könnte in Zukunft ein wichtiger Ansatz für die Erforschung und Behandlung von Viruserkrankungen sein. ¹⁴Originalpublikation: ER-Associated RNA Silencing Promotes ER Quality Control, Efstathiou S, Ottens F, Schütter LS, Ravanelli S, Charmpilas N, Gutschmidt A, Le Pen J, Gehring NH, Miska EA, Bouças J, Hoppe T. Nature Cell Biology, 2022. https://doi.org/10.1038/s41556-022-01025-4¹⁵07.12.2022, Anti-virale Abwehr reguliert Darmfunktion und Gesundheit 

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