Intraepitheliale Lymphozyten

Intraepitheliale Lymphozyten (IEL) sind Lymphozyten, die in der Epithelschicht der Schleimhäute von Säugetieren vorkommen, z. B. im Magen-Darm-Trakt und im Fortpflanzungstrakt1 Hopper AD, Hurlstone DP, Leeds JS, McAlindon ME, Dube AK, Stephenson TJ, Sanders DS (November 2006). “The occurrence of terminal ileal histological abnormalities in patients with coeliac disease”. Digestive and Liver Disease. 38 (11): 815–819. doi:10.1016/j.dld.2006.04.003. PMID 16787773.. Im Gegensatz zu anderen T-Zellen benötigen IEL jedoch keine Aktivierung. Wenn sie auf Antigene treffen, setzen sie sofort Zytokine frei und töten die infizierten Zielzellen ab. Im Magen-Darm-Trakt sind sie Bestandteile des darmassoziierten lymphatischen Gewebes (GALT)2DeFranco AL, Locksley RM, Robertson M (2007). The Immune Response in Infection and Inflammatory Disease. London: New Science Press. pp. 218–219. ISBN 978-0-19-920614-8.. Intestinale IEL sind langlebige, resistente Effektorzellen, die über die gesamte Länge des Darms verteilt sind, wo sie den Raum zwischen den Darmepithelzellen (IEC) und der Basalmembran (den intraepithelialen Raum) bewachen. Das Epithel des Dünndarms enthält etwa 1 IEL pro 10 Enterozyten. Da sie ständig Antigenen an der Schleimhautbarriere ausgesetzt sind, haben sie einen einzigartigen, antigenerfahrenen, aktivierten Phänotyp und exprimieren ständig CD103 (αE-Integrin), was sie von den konventionellen T-Zellen im Darm unterscheidet.3Olivares-Villagómez D, Van Kaer L (April 2018). “Intestinal Intraepithelial Lymphocytes: Sentinels of the Mucosal Barrier”. Trends in Immunology. 39 (4): 264–275. IELs sind hauptsächlich T-Zellen mit einer Mischung von Untergruppen. Sie werden in zwei Gruppen unterteilt – konventionelle und unkonventionelle IELs.4McDonald BD, Jabri B, Bendelac A (August 2018). “Diverse developmental pathways of intestinal intraepithelial lymphocytes”. Nature Reviews. Immunology. 18 (8): 514–525. doi:10.1038/s41577-018-0013-7. PMC 6063796. PMID 29717233. Bei Mäusen werden beide Gruppen in fast gleichen Anteilen beibehalten.5Sheridan BS, Lefrançois L (December 2010). “Intraepithelial lymphocytes: to serve and protect”. Current Gastroenterology Reports. 12 (6): 513–521. doi:10.1007/s11894-010-0148-6. PMC 3224371. PMID 20890736. Beim Menschen sind die meisten IELs Alpha-Beta-T-Zellen. 15 % der IELs sind Gamma-Delta-T-Zellen und stellen somit einen kleinen Teil der menschlichen IELs dar. Unter bestimmten Bedingungen, z. B. bei Zöliakie, nehmen die IEL jedoch deutlich zu.

Phänotyp

Die meisten IELs (80 %) sind CD3+, und über 75 % von ihnen exprimieren auch CD8. IEL lassen sich anhand ihrer CD8-Korezeptorexpression in zwei große Untergruppen einteilen: Eine Untergruppe von IEL exprimiert typischerweise den Aktivierungsmarker CD8αα und einige IEL exprimieren den Marker CD8αβ+ (CD8αβ fördert die TCR-Aktivierung, während CD8αα TCR-Signale unterdrückt).

Sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen exprimieren IELs in höherem Maße CD103, den Aktivierungsmarker CD69, Granzyme B und zytolytische Perforin-Granula. Die Expression von CD25 ist im Vergleich zu Effektor-Gedächtnis-T-Zellen geringer.6Mayassi T, Jabri B (September 2018). “Human intraepithelial lymphocytes”. Mucosal Immunology. 11 (5): 1281–1289. doi:10.1038/s41385-018-0016-5. PMC 6178824. PMID 29674648.7Lambolez F, Mayans S, Cheroutre H (2013). “Lymphocytes: Intraepithelial”. eLS. American Cancer Society. doi:10.1002/9780470015902.a0001197.pub3. ISBN 9780470015902.

CD8αα

Die Expression von CD8αα ist ein wichtiger phänotypischer Marker von IELs, aber nicht alle Subpopulationen von IELs exprimieren dieses Molekül. Das CD8αα-Homodimer ist eine alternative Isoform zum klassischen CD8αβ-Heterodimer, das von herkömmlichen CD8-T-Zellen exprimiert wird. CD8αα wird hauptsächlich von Effektor- oder reifen Antigen-erfahrenen Zellen im Darm exprimiert. Dieses Molekül kann MHC I binden, aber im Gegensatz zur Funktion von CD8αβ verringert CD8αα die Empfindlichkeit des TCR gegenüber Antigenen. Bei der Erkennung von MHC I fungiert CD8αα also als Aktivierungsunterdrücker8Cheroutre H, Lambolez F (February 2008). “Doubting the TCR coreceptor function of CD8alphaalpha”. Immunity. 28 (2): 149–159. doi:10.1016/j.immuni.2008.01.005. PMID 18275828..

CD8αα kann auch das Thymusleukämie (TL)-Antigen erkennen, ein nichtklassisches MHC I-Molekül, das im Thymus und im Darmepithel exprimiert wird. Die Interaktion zwischen TL und CD8αα dient nicht der Migration von IELs in das Epithel, ist aber wichtig für die Modulation der Immunantwort von IELs.9Olivares-Villagómez D, Van Kaer L (November 2010). “TL and CD8αα: Enigmatic partners in mucosal immunity”. Immunology Letters. 134 (1): 1–6. Es wurde vermutet, dass der Cross-Talk zwischen TL und CD8αα das Überleben und die Proliferation von IELs regulieren könnte. Genauer gesagt, verhindert TL die Proliferation von IELs, wenn gleichzeitig eine schwache TCR-Stimulation stattfindet.

Entwicklung

Induzierte IELs (TCRαβ+ CD8αβ+) werden während einer Immunreaktion aus naiven T-Zellen gebildet. TCRαβ+ CD8αα (natürliche IELs) Zellen differenzieren sich im Thymus10Mayassi T, Jabri B (September 2018). “Human intraepithelial lymphocytes”. Mucosal Immunology. 11 (5): 1281–1289. doi:10.1038/s41385-018-0016-5. PMC 6178824. PMID 29674648.11Sim GK (1995-01-01). “Intraepithelial lymphocytes and the immune system”. Advances in Immunology. 58: 297–343. doi:10.1016/s0065-2776(08)60622-7. ISBN 9780120224586. PMID 7741030..

Entwicklung und zytolytische Aktivierung sind unabhängig von lebenden Mikroorganismen, aber sie werden zytolytisch als Reaktion auf exogene antigene Substanzen, die keine lebenden Mikroorganismen sind, im Darm. IEL-T-Zellen erwerben ihren aktivierten Gedächtnisphänotyp postthymisch als Reaktion auf Antigene, die sie in der Peripherie finden12McGhee JR (1998-01-01). “Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (MALT)”. In Delves PJ (ed.). Encyclopedia of Immunology (Second ed.). Elsevier. pp. 1774–1780. doi:10.1006/rwei.1999.0448. ISBN 9780122267659..

Funktion

Ihre Rolle im Immunsystem ist von entscheidender Bedeutung, da IELs eine erste Verteidigungslinie an dieser umfangreichen Barriere zur Außenwelt darstellen. Alle IEL-T-Zellen sind Antigen-erfahrene T-Zellen, die in der Regel einen zytotoxischen Funktionsphänotyp aufweisen. IEL vermitteln antigenspezifische Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ (DTH), weisen eine virusspezifische CTL-Funktion auf, exprimieren eine natürliche Killer (NK)-ähnliche Aktivität und erzeugen eine lokale Graft-versus-Host-Reaktion (GVHR), wenn sie auf semiallogene Wirte übertragen werden. IELs sind auch in der Lage, eine Reihe von Zytokinen zu produzieren, die typischerweise von Zellen des Th1- und Th2-Typs gebildet werden, und können auch B-Zell-Reaktionen unterstützen13Mayassi T, Jabri B (September 2018). “Human intraepithelial lymphocytes”. Mucosal Immunology. 11 (5): 1281–1289. doi:10.1038/s41385-018-0016-5. PMC 6178824. PMID 29674648.14Sim GK (1995-01-01). “Intraepithelial lymphocytes and the immune system”. Advances in Immunology. 58: 297–343. doi:10.1016/s0065-2776(08)60622-7. ISBN 9780120224586. PMID 7741030.15McGhee JR (1998-01-01). “Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (MALT)”. In Delves PJ (ed.). Encyclopedia of Immunology (Second ed.). Elsevier. pp. 1774–1780. doi:10.1006/rwei.1999.0448. ISBN 9780122267659..

Pathologie

Eine erhöhte IEL-Population, wie sie durch eine Biopsie festgestellt wird, weist in der Regel auf eine anhaltende Entzündung in der Schleimhaut hin. Bei Krankheiten wie Zöliakie ist eine erhöhte IEL-Population im gesamten Dünndarm einer von vielen spezifischen Markern. IELs haben einen erhöhten Aktivierungsstatus, der zu entzündlichen Erkrankungen wie IBD führen, die Entstehung und das Fortschreiten von Krebs fördern16Cheroutre H (2015-01-01). “Chapter 35 – Intraepithelial TCRαβ T Cells in Health and Disease”. In Mestecky J, Lefrancois L, Strober W, Russell MW, Kelsall BL (eds.). Mucosal Immunology (Fourth ed.). Academic Press. pp. 733–748. doi:10.1016/b978-0-12-415847-4.00035-5. ISBN 9780124158474. oder zu bösartigen Zellen im enteropathieassoziierten T-Zell-Lymphom werden kann, einem Lymphom, das eine Komplikation der Zöliakie darstellt.17Ondrejka S, Jagadeesh D (December 2016). “Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma”. Current Hematologic Malignancy Reports. 11 (6): 504–513. doi:10.1007/s11899-016-0357-7. PMID 27900603. S2CID 13329863.18Chander U, Leeman-Neill RJ, Bhagat G (August 2018). “Pathogenesis of Enteropathy-Associated T Cell Lymphoma”. Current Hematologic Malignancy Reports. 13 (4): 308–317. doi:10.1007/s11899-018-0459-5. PMID 29943210. S2CID 49430640.

Erhöhte IEL-Populationen können auch ein Marker für die Entwicklung von Neoplasien im Gewebe sein, wie sie bei Gebärmutterhals- und Prostatakrebs sowie bei einigen kolorektalen Krebsarten vorkommen, insbesondere bei solchen, die mit dem Lynch-Syndrom in Verbindung gebracht werden (hereditärer nichtpolypöser Dickdarmkrebs <HNPCC>).19Bellizzi AM, Frankel WL (November 2009). “Colorectal cancer due to deficiency in DNA mismatch repair function: a review”. Advances in Anatomic Pathology. 16 (6): 405–417. doi:10.1097/PAP.0b013e3181bb6bdc. PMID 19851131. S2CID 25600795. Die IEL selbst können bei chronischer Aktivierung eine Mutation erleiden, die zu Lymphomen führen kann.20Meresse B, Malamut G, Cerf-Bensussan N (June 2012). “Celiac disease: an immunological jigsaw”. Immunity. 36 (6): 907–919. doi:10.1016/j.immuni.2012.06.006. PMID 22749351.

Klassifizierung

IEL lassen sich anhand der Expression molekularer Marker, vor allem der Expression von TCR und CD8αα, und nach ihrer Herkunft in verschiedene Subpopulationen unterteilen.

Induced TCR+ IELs

TCRαβ+CD4+ IELs

TCRαβ+CD8αβ+ IELs

Natural TCR+ IELs

TCRαβ+ IELs

TCRγδ+ IELs

TCR− IELs

ILC-like IELs

iCD8α

TCR−iCD3+CD8αα− IELs

Siehe auch

IEL des GI-Trakts

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Quellen und Tiefen

Synonyme
Intraepithelial lymphocyte, IEL,
Lokale Beiträge, in denen der Begriff verwendet wird

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