Neue Hinweise für den Zusammenhang zwischen Darmbakterien und neurodegenerativen Erkrankungen

Die Besiedlung des Darms von Caenorhabditis elegans mit humanen enterischen bakteriellen Pathogenen führt zu einer Störung der Proteostase, die durch Butyrat wiederhergestellt wird

Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Amyotrophe Lateralsklerose betreffen Millionen von Erwachsenen.

Neue Forschungen legen nahe, dass Menschen mit diesen Erkrankungen Veränderungen in der bakteriellen Zusammensetzung ihres Verdauungstraktes aufweisen. Angesichts der enormen Vielfalt an Mikroben im menschlichen Körper ist es jedoch wie die Suche nach der Nadel im Heuhaufen, herauszufinden, welche Bakterien mit Neurodegeneration in Verbindung gebracht werden können.

Auf der Suche nach diesen Mikroben haben Wissenschaftler der Universität von Florida an einem unerwarteten Ort gesucht: im Verdauungstrakt eines winzigen, durchsichtigen Wurms namens Caenorhabditis elegans.

Videoschleife mit Caenorhabditis elegans (⚥) unter einem einfachen Durchlichtmikroskop <a href="https://commons.wikimedia.org/wiki/File:CrawlingCelegans.gif">Bob Goldstein http://labs.bio.unc.edu/Goldstein/movies.html</a>, <a href="http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/">CC BY-SA 3.0</a>, via Wikimedia Commons” width=”219″ height=”115″>Caenorhabditis elegans (⚥) unter einem einfachen Durchlichtmikroskop <a href=Wikimedia, CC BY-SA 3.0, von Bob Goldstein

Die Forschungsergebnisse, die in PLOS Pathogens veröffentlicht wurden, stellen zum ersten Mal eine Verbindung zwischen bestimmten Bakterienarten und körperlichen Manifestationen von neurodegenerativen Erkrankungen her. Die Hauptautorin der Studie ist Alyssa Walker, eine Doktorandin der Mikrobiologie und Zellwissenschaften am UF/IFAS College of Agricultural and Life Sciences.

„Die Betrachtung des Mikrobioms ist ein relativ neuer Ansatz, um zu untersuchen, was neurodegenerative Erkrankungen verursacht. In dieser Studie konnten wir zeigen, dass bestimmte Bakterienarten eine Rolle bei der Entstehung dieser Erkrankungen spielen“, sagt Daniel Czyz, Walkers Doktorvater.

Czyz ist der Hauptautor der Studie und ein Assistenzprofessor in der UF/IFAS-Abteilung für Mikrobiologie und Zellwissenschaften.

„Wir haben auch gezeigt, dass einige andere Bakterien Verbindungen produzieren, die diesen ‘schlechten’ Bakterien entgegenwirken. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Patienten mit Parkinson und Alzheimer einen Mangel an diesen ‘guten’ Bakterien haben, sodass unsere Ergebnisse helfen könnten, diesen Zusammenhang zu erklären und ein Gebiet für zukünftige Studien zu eröffnen“, fügte er hinzu.

Alle neurodegenerativen Krankheiten lassen sich auf Probleme mit der Art und Weise zurückführen, wie Proteine im Körper verarbeitet werden. Wenn Proteine falsch gefaltet sind, lagern sie sich in den Geweben ab. Diese Proteinaggregate, wie Wissenschaftler sie nennen, stören die Zellfunktionen und führen zu neurodegenerativen Erkrankungen.

Czyz und seine Co-Autoren wollten wissen, ob die Einführung bestimmter Bakterien in die C. elegans-Würmer zu einer Proteinaggregation im Gewebe der Würmer führen würde.

„Das ist tatsächlich das, was wir beobachtet haben. Wir haben eine Möglichkeit, die Aggregate zu markieren, sodass sie unter dem Mikroskop grün leuchten. Wir sahen, dass bei Würmern, die von bestimmten Bakterienarten besiedelt waren, die Aggregate leuchteten, die für das Gewebe giftig waren, während dies bei denen, die von den Kontrollbakterien besiedelt waren, nicht der Fall war“, sagte Czyz. „Dies geschah nicht nur im Darmgewebe, wo sich die Bakterien befinden, sondern im ganzen Körper der Würmer, in ihren Muskeln, Nerven und sogar in den Fortpflanzungsorganen.“

Auch die Nachkommen der betroffenen Würmer zeigten eine erhöhte Proteinaggregation – obwohl diese nie mit den pahtogenen Bakterien in Berührung kamen

Überraschenderweise zeigten auch die Nachkommen der betroffenen Würmer eine erhöhte Proteinaggregation – obwohl diese Nachkommen nie mit den Bakterien in Berührung kamen, die ursprünglich mit der Erkrankung in Verbindung gebracht wurden.

„Das ist sehr interessant, weil es darauf hindeutet, dass diese Bakterien eine Art Signal erzeugen, das an die nächste Generation weitergegeben werden kann“, so Czyz.

Würmer, die von den „schlechten“ Bakterien besiedelt waren, verloren auch ihre Beweglichkeit, ein häufiges Symptom neurodegenerativer Erkrankungen.

„Ein gesunder Wurm bewegt sich herum, indem er sich rollt und strampelt. Wenn man einen gesunden Wurm aufhebt, rollt er vom Pick ab, einem einfachen Gerät, das wir benutzen, um diese winzigen Tiere zu handhaben. Aber Würmer mit den schlechten Bakterien können das nicht, weil sie giftige Proteinaggregate bilden“, erklärt Walker, der diese Bewertungsmethode entwickelt hat.

„Man könnte den Pick mit einem Hindernisparcours vergleichen: So wie ein Mensch mit einer neurodegenerativen Erkrankung Schwierigkeiten hat, diesen zu überwinden, so ist es auch bei diesen Würmern, nur in einem viel kleineren Maßstab“, fügte Czyz hinzu.

Spaßfakt: Menschliche Augenbrauenhaare oder Wimpern eignen sich sehr gut als Pick.

„Die Würmer sind sehr empfindlich, man braucht also ein Werkzeug, das sie nicht beschädigt. Außerdem sind sie durchsichtig und haben einen einfachen Körperbau. Studien wie unsere sind möglich, weil sich diese Würmer normalerweise von Bakterien ernähren“, sagt Czyz.

„Die Würmer sind nur einen Millimeter lang, und jeder von ihnen hat genau 959 Zellen“, so Czyz. „Aber in vielerlei Hinsicht sind sie uns Menschen sehr ähnlich – sie haben Därme und Muskeln und Nerven, aber anstatt aus Milliarden von Zellen zu bestehen, besteht jedes Organ nur aus einer Handvoll Zellen. Sie sind wie lebende Reagenzgläser. Ihre geringe Größe erlaubt es uns, Experimente auf eine viel kontrolliertere Weise durchzuführen und wichtige Fragen zu beantworten, die wir in zukünftigen Experimenten mit höheren Organismen und schließlich mit Menschen anwenden können.“

Derzeit testet das Czyz-Labor Hunderte von Bakterienstämmen, die im menschlichen Darm vorkommen, um zu sehen, wie sie die Proteinaggregation in C. elegans beeinflussen. Die Gruppe untersucht auch, wie Bakterien, die mit Neurodegeneration assoziiert sind, Proteinfehlfaltungen auf molekularer Ebene verursachen.

Czyz interessiert sich auch für mögliche Zusammenhänge zwischen antibiotikaresistenten Bakterien und Proteinfehlfaltung.

Fast alle Bakterien, die wir im Zusammenhang mit Proteinfehlfaltung gefunden haben, werden auch mit antibiotikaresistenten Infektionen in Verbindung gebracht

„Fast alle Bakterien, die wir im Zusammenhang mit Proteinfehlfaltung gefunden haben, werden auch mit antibiotikaresistenten Infektionen bei Menschen in Verbindung gebracht. Es wird jedoch noch viele Jahre der Forschung brauchen, bevor wir verstehen können, ob und welche Verbindung es zwischen Antibiotikaresistenz und neurodegenerativen Erkrankungen gibt“, so Czyz.

In der Studie wurde auch gezeigt, dass butyrogene Bakterien die Proteostase verbesserten, was durch eine Abnahme der Polyglutamin-Aggregation und eine Unterdrückung der aggregatabhängigen Toxizität belegt werden konnte.

Eine Co-Besiedlung mit butyrogenen Bakterien führte dazu, dass die Proteinaggregation in C. elegans gehemmt wurde


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Weiterhin führte eine Co-Besiedlung mit butyrogenen Bakterien dazu, dass die Proteinaggregation in C. elegans gehemmt wurde und die Butyrat-vermittelte Unterdrückung der Aggregation von SKN-1/Nrf2 und DAF-16/FOXO abhängt. Dies sind zwei Transkriptionsfaktoren, die an der Regulation von oxidativen Stressreaktionen beteiligt sind.

Während der Mechanismus der bakterienvermittelten Induktion der Proteinaggregation schwer zu fassen ist, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass bakterielle Aggregate neben dem Beitrag von oxidativem Stress der entscheidende Faktor sind. Diese Ergebnisse sind faszinierend, da sie darauf hindeuten, dass Darmbakterien direkt zur Pathogenität von Proteinkonformationskrankheiten beitragen.

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DIE VERWENDETEN QUELLEN
Materialien zur Verfügung gestellt durch: Universität von Florida
Gepostet am 10. Mai 2021 von SAMANTHA MURRAY-FLORIDA
TEAM LINKS GUT BACTERIA TO NEURODEGENERATIVE DISEASES
Inhalt wurde mit weiteren Informationen bereichert und in Stil und Länge editiert.
Journal-Referenz:
Original Research: Open access. “Colonization of the Caenorhabditis elegans gut with human enteric bacterial pathogens leads to proteostasis disruption that is rescued by butyrate” by Alyssa C. Walker, Rohan Bhargava, Alfonso S. Vaziriyan-Sani, Christine Pourciau, Emily T. Donahue, Autumn S. Dove, Michael J. Gebhardt, Garrett L. Ellward, Tony Romeo, Daniel M. Czyż. PLOS Pathogens
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Das Titelbild ist die schematische Darstellung von Caenorhabditis elegans CC BY-SA 3.0 / WP
Die Videoschleife eines kriechenden Elegans ist CC BY-SA 3.0, von Bob Goldstein

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Update: 17. Mai 2021 @ 17:54
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