Melatonin

„Melatonin ist ein Hormon, das von den Pinealozyten in der Zirbeldrüse (Epiphyse) – einem Teil des Zwischenhirns – aus Serotonin produziert wird und den Tag-Nacht-Rhythmus des menschlichen Körpers steuert.

Strukturformel
Struktur von Melatonin
Allgemeines
Name Melatonin
Andere Namen
  • N-[2-(5-Methoxyindol-3-yl)ethyl]acetamid
  • N-Acetyl-5-Methoxytryptamin
Summenformel C13H16N2O2
Kurzbeschreibung beigefarbener Feststoff[1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 73-31-4
Arzneistoffangaben
ATC-Code N05CH01
Wirkstoffklasse Hormon
Wirkmechanismus Ersatz des auf natürlichem Wege zu wenig produzierten Hormons
Eigenschaften
Molare Masse 232,28 g·mol−1
Aggregatzustand fest
Schmelzpunkt 117 °C[2]
Löslichkeit
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung [1]
keine GHS-Piktogramme
H- und P-Sätze H: keine H-Sätze
P: keine P-Sätze [1]
Toxikologische Daten 1250 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)[2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.
Gliederung
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Physiologie

Allgemeines

Melatonin ist ein Metabolit des Tryptophanstoffwechsels. Seine Bildung wird im Gehirn in der Zirbeldrüse (Epiphyse) durch den circadianen Schrittmacher im suprachiasmatischen Kern tagesrhythmisch gesteuert und durch Licht gehemmt. Bei Dunkelheit in der biologischen Nacht wird diese Hemmung aufgehoben, die Produktion steigt an und mit ihr auch die Sekretion des Melatonins. Andere Produktionsorte im Körper sind der Darm und die Netzhaut des Auges. Die Melatoninkonzentration steigt im Laufe der Nacht um den Faktor drei (bei älteren Menschen) bis zwölf (bei jungen Menschen) an, das Maximum wird gegen drei Uhr morgens erreicht – mit einer jahreszeitlich wechselnden Rhythmik. Die Sekretion wird durch Tageslicht gebremst. Die Bedeutung des Melatonins bei Jet-Lag und Schichtarbeit ist allgemein anerkannt, doch ist eine Anwendung von Melatonin in diesem Zusammenhang umstritten. Durch Koordinierung der circadian-rhythmischen Vorgänge im Körper entfaltet es seine Wirkung als Zeitgeber. Die melatonininduzierte Tiefschlafphase stimuliert die Ausschüttung des Wachstumshormons Somatropin. Entsprechende chronische Störungen führen zur vorzeitigen Somatopause. Weitere wichtige Melatonineffekte liegen in seiner Wirkung als Antioxidans. Wichtig ist auch die antigonadotrope Wirkung (Verkleinerung der Geschlechtsdrüsen) sowie das Herunterregeln vieler biologischer und oxidativer Prozesse, worauf insbesondere bei der Einnahme von Melatonin zu achten ist. Eine Verringerung (aber auch eine Erhöhung) des Melatoninspiegels im Blut bewirkt Schlafstörungen bzw. Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus.[4]

Biosynthese

Die Biosynthese erfolgt aus Serotonin, das aus der Aminosäure Tryptophan erhalten wird, in zwei Schritten: zunächst wird Serotonin mit Acetyl-Coenzym A N-acetyliert, als Katalysator wirkt das Enzym Serotonin-N-Acetyltransferase (AANAT). Dann wird das Produkt N-Acetylserotonin mit S-Adenosylmethionin mittels der Acetylserotonin-O-Methyltransferase methyliert. Der erste Schritt ist geschwindigkeitsbestimmend, und die Aktivität seines Enzyms wird indirekt vom Tageslicht reguliert.

Abbau

90 % des Melatonins werden nach der Leberpassage durch Biotransformation mittels Cytochrom P450-Monooxygenasen zu 6-OH-Melatonin metabolisiert und in Form von sulfatierten (60–70 %) oder glucuronidierten (20–30 %) Derivaten über den Urin ausgeschieden.

Melatonin-Defizit

Für Melatonin ist bisher kein einheitlicher Defizitbegriff festgelegt worden. Dies ist umso erstaunlicher, als es in großem Umfang therapeutisch verwendet wird (s. u.). Während es bei anderen Hormonen entsprechende Konzentrationsangaben gibt, anhand derer man sich orientieren kann, ob eine Hormonsubstitution, also ein Ersetzen von Fehlendem, notwendig ist (vgl. Morbus Addison), fehlen diese bei Melatonin komplett.

Neben großen inter-individuellen Differenzen erschwert gerade auch die circadiane dunkelheitabhängige Synthese des Melatonins eine einfache routinemäßige Festlegung von Norm-Laborwerten.

Als Hinweis für einen individuellen Melatoninmangel kann jedoch eine hochgradige Epiphysenverkalkung erachtet werden. Erste Belege finden sich in Korrelationen von erhöhtem Anteil verkalkten Gewebes und einer entsprechenden Symptomatik wie verminderter Schlafqualität oder mangelnder Stabilität des circadianen Systems.[5]

Wirkungen und medizinische Anwendungen

Winterdepressionen

Im Winter, wenn das Tageslicht nur wenige Stunden dauert, kann sich die Tagesrhythmik der Melatoninproduktion verschieben und verlängern. Als Folge davon können Müdigkeit, Schlafstörungen und Winterdepressionen auftreten. Als Gegenmaßnahme wird empfohlen, die kurze Phase von Tageslicht für Spaziergänge zu nutzen. Alternativ kommt auch eine Lichttherapie in Frage.

Schlafprobleme und Gedächtnis

Ein zu niedriger Melatoninspiegel kann mit Schlafstörungen einhergehen. Mit zunehmendem Alter produziert der Körper weniger Melatonin, die durchschnittliche Schlafdauer nimmt ab und Schlafprobleme treten gehäuft auf („Senile Bettflucht“). Auch bei Schichtarbeit und bei Fernreisen (Jetlag) kann der Melatoninhaushalt durch die Zeitumstellung gestört werden.

Erholsamer Schlaf ist wichtig für ein funktionierendes Gedächtnis. Einer der Gründe dafür könnte der Einfluss von Melatonin auf den Hippocampus sein. Diese Region im Gehirn ist wichtig für das Lernen und Erinnern. Durch die Wirkung von Melatonin ist die neurophysiologische Grundlage von Lernen und Gedächtnis, die synaptische Plastizität, einem deutlichen Tag-Nacht-Rhythmus unterworfen.

Antioxidative Wirkung von Melatonin

Neben seiner Funktion zur Synchronisierung der biologischen Uhr ist Melatonin ein leistungsfähiger Radikalfänger und ein Antioxidationsmittel mit breitem Wirkungsspektrum.[6] Bei vielen niedrig entwickelten Lebewesen ist dies die einzige bekannte Funktion von Melatonin.[7] Melatonin ist ein Antioxidans, welches leicht Zellmembranen und die Blut-Hirn-Schranke durchdringen kann.[8][9]

Als Antioxidans ist Melatonin ein direkter Radikalfänger für Sauerstoff- und Stickstoffverbindungen wie OH, O2 und NO.[10][11] Melatonin bewirkt zusammen mit anderen Antioxidantien auch eine Verbesserung der Wirksamkeit dieser anderen Antioxidantien.[11] Es ist belegt, dass die antioxidative Wirkung von Melatonin doppelt so hoch wie jene von Vitamin E ist, und es wird davon ausgegangen, dass Melatonin das wirksamste lipophile Antioxidans ist.[12] Ein wichtiges Merkmal von Melatonin, das es von anderen klassischen Radikalfängern unterscheidet, ist, dass seine Metaboliten ebenfalls Radikalfänger sind, was als Kaskadenreaktion bezeichnet wird.[7] Melatonin unterscheidet sich von anderen klassischen Antioxidantien wie Vitamin C und Vitamin E auch dadurch, dass Melatonin amphiphile Eigenschaften hat. Im Vergleich zu synthetischen Antioxidantien mit Wirkung auf das Mitochondrium (MitoQ und MitoE) erwies sich Melatonin als vergleichbarer Schutz gegen mitochondrialen oxidativen Stress.[13]

Studien zur Wirkung von Melatonin bei Krebs

Der systematische Review mit einer Meta-Analyse von randomisiert kontrollierten Studien zur Behandlung solider Tumoren mit Melatonin, welcher im November 2005 im Journal of Pineal Research veröffentlicht wurde, hatte reduzierte Sterberaten als Ergebnis. Melatonin reduzierte das Todesrisiko innerhalb eines Jahres auf 66 % im Vergleich zur Behandlung ohne Melatonin. Die Wirkung von Melatonin war dabei bei verschiedenen Dosierungen und auch bei verschiedenen Krebsarten gleich. Es wurden dabei keine schwerwiegenden unerwünschten Nebenwirkungen festgestellt. Die deutliche Verringerung des Sterberisikos, die geringe Rate unerwünschter Nebenwirkungen und die geringen Kosten einer Krebsbehandlung mit Melatonin lassen ein großes Potenzial für den Einsatz von Melatonin bei der Krebs-Behandlung erwarten. Zur Absicherung der Wirksamkeit und Sicherheit von Melatonin bei der Krebsbehandlung ist jedoch die Bestätigung durch weitere unabhängige randomisiert kontrollierte Studien (RCT) erforderlich.[14]

Klinische Studien (Review vom National Cancer Institute vom Mai 2013) bei Nieren-, Brust-, Dickdarm-, Lungen- und Gehirnkrebs deuten darauf hin, dass Melatonin eine Anti-Krebs-Wirkung in Verbindung mit einer Chemotherapie und Strahlentherapie hat; die Studienergebnisse sind jedoch nicht ganz eindeutig.[15]

Melatonin bei Fibromyalgie

Zu den Symptomen der Fibromyalgie gehören langfristige und weit verbreitete Schmerzen in Muskeln, Sehnen und Bindegewebe ohne spezifische Ursache. In einer Studie fand man, dass Patienten deutlich verringerte Symptome hatten, wenn sie Melatonin allein oder in Verbindung mit dem Antidepressivum Fluoxetin (Prozac) einnahmen.[16]

Unerwünschte Wirkungen

Kurzzeitig – über einen Zeitraum von maximal zwei bis drei Monaten – weist Melatonin kaum Nebenwirkungen auf. Gelegentlich traten folgende Nebenwirkungen auf:[17]

  • Schläfrigkeit und Unkonzentriertheit
  • Reizbarkeit, Nervosität
  • Schmerzen in Brust, Bauch und Extremitäten, Kopfschmerzen
  • Schwindel
  • Übelkeit
  • Hautausschläge, Juckreiz
Während der Schwangerschaft und der Stillzeit sowie bei schweren Allergien sollte aus Sicherheitsgründen auf die Einnahme von Melatonin verzichtet werden.

Wird Melatonin gemeinsam mit Antiepileptika, Antidepressiva (SSRIs) und Antithrombosemitteln eingenommen, kann es möglicherweise zu Wechselwirkungen zwischen den verschiedenen Medikamenten kommen.

Im Gegensatz zu einer kurzzeitigen Gabe sind die Risiken und Nebenwirkungen einer Langzeiteinnahme derzeit noch gänzlich unerforscht. Aus diesem Grund sollte man auch auf eine Dauereinnahme verzichten.

Melatonin in Lebensmitteln

Melatonin kommt in pflanzlichen und in sehr geringen Mengen auch in tierischen Lebensmitteln vor. Den höchsten Melatonin-Gehalt weisen Cranberrys (bis zu 9.600 µg/100 g Trockengewicht) auf. Weitere Quellen für Melatonin sind einige Pilzarten (Edel-Reizker, Gemeiner Steinpilz, Zucht-Champignon, Echter Pfifferling), einige Getreidearten (Mais, Reis, Weizen, Hafer, Gerste), Senfsamen, getrocknete Tomaten und Paprika sowie einige Weinsorten.

Die Melatonin-Konzentration im Blut ist nach dem Verzehr melatoninhaltiger Lebensmittel signifikant höher. Der Verzehr melatoninreicher Lebensmittel wirkt sich positiv auf das Schlafverhalten aus.[18]

Melatoningehalt in Lebensmitteln[18] Einklappen
Lebensmittel Melatonin-Gehalt
Cranberry, getrocknet 2.500–9.600 µg/100 g
Edel-Reizker, getrocknet 1.290 µg/100 g
Gemeiner Steinpilz, getrocknet 680 µg/100 g
Zucht-Champignon, getrocknet 430–640 µg/100 g
Mais, getrocknet 1–203 µg/100 g
Echter Pfifferling, getrocknet 140 µg/100 g
Linsen-Keimlinge, getrocknet 109 µg/100 g
Kidneybohnen-Keimlinge, getrocknet 52,9 µg/100 g
Reis, getrocknet 0–26,4 µg/100 g
Tomate, getrocknet 25,0 µg/100 g
Senfsamen, getrocknet 12,9–18,9 µg/100 g
Wein 0–13,0 µg/100 ml
Weizen 12,5 µg/100 g
Paprika, getrocknet 9,3 µg/100 g
Hafer 0–9,1 µg/100 g
Gerste 0–8,2 µg/100 g
Lachs 0,37 µg/100 g
Eier, roh 0,15 µg/100 g
Kuhmilch 0–0,4 ng/100 ml

PräparateMelatonin wird nicht nur vom Menschen, sondern von allen Säugetieren bei Dunkelheit in der Nacht produziert, dementsprechend auch von Kühen nach oben geschildertem Mechanismus. Bei der Milchbildung gelangt Melatonin vom Blut in die Milch. Je nach Tages- oder Nachtzeit und Futtergrundlage der Kühe enthält die Milch unterschiedlich viel Melatonin. Insbesondere die Zurückführung der Milchviehhaltung unter ein spezielles Lichtregime, das den natürlichen Lichtverhältnissen im Tag/Nachtverlauf entspricht, sowie eine gras- und kräuterbasierte Fütterung führen zu einem hohen nächtlichen Melatoninspiegel der Kuh. Wird diese Milch separat erfasst, enthält sie bis zu 0,04 Mikrogramm Melatonin pro Liter. Mittels Gefriertrocknung kann die Konzentration 100fach erhöht werden.[19] Im Vergleich zu einigen pflanzlichen Lebensmitteln ist der Melatoningehalt dennoch extrem niedrig.[18] Der schlaffördernde Nutzen von aus solcher Milch gewonnenem Molkepulver (sogenannte „Nachtmilchkristalle“) ist wissenschaftlich unplausibel[20] und wird unterschiedlich bewertet.[21][22][23]

USA und Kanada

Melatonin-Präparate sind in Kanada und den USA frei verkäuflich als Nahrungsergänzungsmittel. In den USA werden unterschiedliche Heilwirkungen beworben:

  • Erhöhte Ausschüttung körpereigener Wachstumshormone[27]

Länder der Europäischen Union

Seit 2007 ist Melatonin durch die Europäische Kommission in der EU als Arzneimittel (Circadin) zur kurzfristigen Behandlung der primären Insomnie (schlechte Schlafqualität) bei Patienten ab 55 Jahren zugelassen. Circadin enthält zwei Milligramm Melatonin in retardierter Form. Die empfohlene Dosierung beträgt zwei Milligramm ein bis zwei Stunden vor dem Zubettgehen und nach der letzten Mahlzeit und soll über drei Wochen aufrechterhalten werden. In Deutschland ist Melatonin in der Verwendung als Arzneistoff gemäß der Arzneimittelverschreibungsverordnung ein verschreibungspflichtiger Stoff, melatoninhaltige Arzneimittel sind unabhängig von der Dosis verschreibungspflichtig.[28] In vielen Fällen sind Melatonin-Retardpräparate erstattungsfähig, sodass die Kosten von der Krankenkasse übernommen werden.

Für die Verwendung in diätetischen Lebensmitteln ist Melatonin gemäß dem Eintrag in die von der Europäischen Kommission erarbeitete Gemeinschaftsliste nach Artikel 13 der Verordnung (EG) Nr. 1924/2006 (Health Claims) mit den gesundheitsbezogenen Angaben „Melatonin trägt zur Linderung des subjektiven Jetlag-Gefühls bei.“ und „Melatonin trägt dazu bei, die Einschlafzeit zu verkürzen.“ statthaft. Die zulässige Einzeldosis sowie der Wortlaut für die Anwenderinformation sind ebenfalls vorgegeben.[29] Vorangegangen waren entsprechende wissenschaftliche Bewertungen durch die Europäische Behörde für Lebensmittelsicherheit (EFSA), die in den Jahren 2010 und 2011 veröffentlicht wurden.[30][31] Die Aufnahme in die Gemeinschaftsliste erlaubt bestimmte gesundheitsbezogene Angaben für Melatonin, ist jedoch nicht gleichbedeutend mit einer Zulassung von melatoninhaltigen Lebensmitteln. Die sogenannten „Health Claims“ sind ausschließlich für Lebensmittel und nicht für Arzneimittel vorgesehen. Solche Lebensmittel sind als „ergänzende bilanzierte Diäten“ in einigen Ländern der Europäischen Union (z. B. Österreich) inzwischen mit bis zu 5 mg Melatonin pro Kapsel von verschiedenen Herstellern erhältlich.

In Deutschland wurden beim Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL) 2010 melatoninhaltige Erzeugnisse als „ergänzende bilanzierte Diäten“ angezeigt. Ergänzende bilanzierte Diäten gehören zu den diätetischen Lebensmitteln. Bei dem Anzeigeverfahren beim BVL handelt es sich nicht um eine Zulassung melatoninhaltiger Erzeugnisse als diätetische Lebensmittel. Die Anzeigen leitet das Bundesamt an die Behördliche Lebensmittelüberwachung der Bundesländer weiter. Diese ist dafür zuständig, nicht verkehrsfähige Erzeugnisse zu beanstanden und vom Markt zu nehmen. Auf dem Markt gibt es bereits zugelassene Arzneimittel ab einer Konzentration von zwei Milligramm Melatonin pro Tagesdosis. Ob Produkte ab einer Melatoninkonzentration von zwei Milligramm pro Tagesdosis deshalb auch als (z. B. diätetische) Lebensmittel in Verkehr gebracht werden können, ist im Einzelfall zu prüfen und obliegt den zuständigen Behörden. Es gibt zahlreiche Substanzen, die sowohl in Arzneimitteln als auch in Lebensmitteln verwendet werden. Jedes Erzeugnis ist für sich zu prüfen und über die Einstufung zu entscheiden.[32]

Auch als Nahrungsergänzungsmittel wurden Melatoninpräparate in Deutschland auf den Markt gebracht. Das Verwaltungsgericht München urteilte 2018, eine pharmakologische Wirkung melatoninhaltiger Lebensmittel sei nicht nachweisbar sofern die Dosierungsempfehlung pro Tag 1 mg nicht überschreite, und die Vermarktung als Nahrungsergänzungsmittel somit nicht rechtswidrig.[33]

Auch in Österreich werden Produkte mit verschiedenen Dosierungen als Nahrungsergänzungsmittel vertrieben.

Wissenschaftliche Bewertung

Es gibt verschiedene Studien, die die gute Wirksamkeit von (hier: retardiertem, d. h. in der Wirkstofffreisetzung verlängertem) Melatonin für Menschen ab 55 Jahren belegen. Nachgewiesene Effekte sind unter anderem die nachhaltige Verkürzung der Einschlafzeit,[34] die Verbesserung der Schlafqualität[35] sowie die Verbesserung der morgendlichen Aufmerksamkeit und Tagesleistung.[36] Der Hauptvorteil von retardiertem Melatonin besteht den Studien nach in der gleichzeitigen Verbesserung sowohl der Schlafqualität als auch der morgendlichen Wachheit (Nachweis eines erholsamen Schlafs) bei Patienten mit Insomnie.[37]

Es gibt außerdem verschiedene Studien, die die Wirksamkeit von Melatonin bei Jetlag-Symptomatik untersucht haben. Die Daten hierzu sind recht unterschiedlich. Eine große Metaanalyse, publiziert in einem Cochrane Review,[38] deutet auf eine signifikante Wirksamkeit von Melatonin in einer Dosierung von 0,5 bis 5 mg bei Jetlag-Symptomen hin. In all diesen Dosierungen hat Melatonin eine ähnliche Wirksamkeit. Allerdings ist die Zeit bis zum Einschlafen unter 5 mg am kürzesten. Die Wirkung ist umso größer, je mehr Zeitzonen überquert werden; außerdem ist sie bei Flügen in Richtung Osten ausgeprägter als bei Flügen in Richtung Westen. In diesen Studien wurden subjektive Parameter des Schlafes untersucht, aber auch andere Symptome wie Tagesmüdigkeit und Wohlbefinden. Eine andere Metaanalyse[39] konnte keinen signifikanten Vorteil von Melatonin bei Jetlag-Symptomatik feststellen. Hier zeigte sich keine signifikante Verkürzung der Einschlafzeit bei Schlafstörungen infolge Schichtarbeit. Auch die Gesamtschlafdauer konnte nicht deutlich verlängert werden. Ferner zeigte die Untersuchung, dass Wechselwirkungen mit Antithrombosemitteln und Antiepileptika möglich sind. Eine kurzzeitige Melatonineinnahme (< 3 Monate) hat keine schädlichen Folgen. Kritisiert an dieser Metaanalyse wurde die Auswahl der Studien (nur Kurzzeitanwendung, Dosierung, gewählte Endpunkte).

Verwandte Substanzen

Eine dem Melatonin ähnliche chemische Struktur besitzt die Substanz Agomelatin. Im Unterschied zu Melatonin weist Agomelatin neben einer Affinität zu den Melatonin-Rezeptoren vom Typ MT1 und MT2 auch antagonistische Eigenschaften am Serotonin-Rezeptor 5-HT2c auf. Agomelatin wird als Arzneistoff in der Behandlung von Depressionen verwendet.

Tasimelteon ist eine weitere vom Melatonin abgeleitete Substanz, die als Agonist an MT1– und MT2-Rezeptoren wirkt. Tasimelteon ist in der EU als orphan drug zur Behandlung von Schlaf-Wach-Störungen mit Abweichung vom 24-Stunden-Rhythmus bei Blinden ohne Lichtwahrnehmung zugelassen.

Geschichte

Entdeckt und benannt wurde Melatonin 1958 durch den US-Dermatologen Aaron B. Lerner, der bereits die sedierende Wirkung beim Menschen beschrieb. 1990 entdeckte Franz Waldhauser, dass die Gabe von Melatonin die frühen Schlafphasen verkürzt und den REM-Schlaf verlängert.[40]

Analytik

Der Nachweis von Melatonin erfolgt im Serum oder Speichel mittels RIA oder ELISA. Alternativ kann auch das Melatoninabbauprodukt 6-Hydroxy-Melatoninsulfat (6-OHMS) im Urin untersucht werden, um auf die nächtliche Melatoninsekretion zu schließen.[41][42][43][44]

Literatur

Weblinks

Wikibooks: Melatonin – Lern- und Lehrmaterialien

Wikibooks: Biochemie und Pathobiochemie: Tryptophan-Stoffwechsel – Lern- und Lehrmaterialien

Wiktionary: Melatonin – Bedeutungserklärungen, Wortherkunft, Synonyme, Übersetzungen

Einzelnachweise

  1. ↑ Hochspringen nach:a b c Datenblatt Melatonin (PDF) bei Merck, abgerufen am 19. Januar 2011.
  2. ↑ Hochspringen nach:a b Eintrag zu Melatonin in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)
  3. ↑ Hochspringen nach:a b c d Scientific Committee on Consumer Safety: Opinion on Melatonin. (PDF; 286 kB) SCCS/1315/10, 24. März 2010.
  4. ↑ S. J. Konturek, P. C. Konturek, T. Brzozowski, G. A. Bubenik: Role of melatonin in upper gastrointestinal tract. In: J. Physiol. Pharmacol. 58 Suppl 6, Dezember 2007, S. 23–52, PMID 18212399 (jpp.krakow.pl [PDF]).
  5. ↑ Literaturrecherche Melatonin-Defizit (Memento des Originals vom 4. Oktober 2013 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis. (PDF) Klinik für Schlafmedizin im St. Hedwig Krankenhaus, 2009.
  6. ↑ Tan DX, Chen LD, Poeggeler B, Manchester LC, Reiter RJ (1993): Melatonin: a potent, endogenous hydroxyl radical scavenger, Endocrine J. 1: 57–60, abgerufen am 29. April 2017.
  7. ↑ Hochspringen nach:a b D. X. Tan, L. C. Manchester, M. P. Terron, L. J. Flores, R. J. Reiter: One molecule, many derivatives: a never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species? In: Journal of pineal research. Band 42, Nummer 1, Januar 2007, S. 28–42, doi:10.1111/j.1600-079X.2006.00407.x, PMID 17198536 (Review).
  8. ↑ R. Hardeland: Antioxidative protection by melatonin: multiplicity of mechanisms from radical detoxification to radical avoidance. In: Endocrine. Band 27, Nummer 2, Juli 2005, S. 119–130, doi:10.1385/ENDO:27:2:119, PMID 16217125 (Review).
  9. ↑ R. J. Reiter, L. C. Manchester, D. X. Tan: Neurotoxins: free radical mechanisms and melatonin protection. In: Current neuropharmacology. Band 8, Nummer 3, September 2010, S. 194–210, doi:10.2174/157015910792246236, PMID 21358970, PMC 3001213 (freier Volltext).
  10. ↑ B. Poeggeler, S. Saarela, R. J. Reiter, D. X. Tan, L. D. Chen, L. C. Manchester, L. R. Barlow-Walden: Melatonin–a highly potent endogenous radical scavenger and electron donor: new aspects of the oxidation chemistry of this indole accessed in vitro. In: Annals of the New York Academy of Sciences. Band 738, November 1994, S. 419–420, PMID 7832450.
  11. ↑ Hochspringen nach:a b M. B. Arnao, J. Hernández-Ruiz: The physiological function of melatonin in plants. In: Plant signaling & behavior. Band 1, Nummer 3, Mai 2006, S. 89–95, PMID 19521488, PMC 2635004 (freier Volltext).
  12. ↑ C. Pieri, M. Marra, F. Moroni, R. Recchioni, F. Marcheselli: Melatonin: a peroxyl radical scavenger more effective than vitamin E. In: Life sciences. Band 55, Nummer 15, 1994, S. PL271–PL276, PMID 7934611.
  13. ↑ D. A. Lowes, N. R. Webster, M. P. Murphy, H. F. Galley: Antioxidants that protect mitochondria reduce interleukin-6 and oxidative stress, improve mitochondrial function, and reduce biochemical markers of organ dysfunction in a rat model of acute sepsis. In: British journal of anaesthesia. Band 110, Nummer 3, März 2013, S. 472–480, doi:10.1093/bja/aes577, PMID 23381720, PMC 3570068 (freier Volltext).
  14. ↑ E. Mills, P. Wu, D. Seely, G. Guyatt: Melatonin in the treatment of cancer: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis. In: Journal of pineal research. Band 39, Nummer 4, November 2005, S. 360–366, doi:10.1111/j.1600-079X.2005.00258.x, PMID 16207291 (Review).
  15. ↑ PMHDEV: Topics in Integrative, Alternative, and Complementary Therapies (PDQ®) – PubMed Health – National Cancer Institute (Mai 2013). In: ncbi.nlm.nih.gov. 13. Juni 2013, abgerufen am 29. April 2017 (englisch)., PMID 26389506
  16. ↑ Hussain SA, Al-Khalifa II, Jasim NA, Gorial FI. Adjuvant use of melatonin for treatment of fibromyalgia. J Pineal Res. 2011 Apr;50(3):267-71. doi:10.1111/j.1600-079X.2010.00836.x. Epub 2010 Dec 16.
  17. ↑ Fachinformation Circadin, Stand Juli 2015.
  18. ↑ Hochspringen nach:a b c Xiao Meng, Ya Li, Sha Li, Yue Zhou, Ren-You Gan: Dietary Sources and Bioactivities of Melatonin. In: Nutrients. Band 9, Nr. 4, 7. April 2017, doi:10.3390/nu9040367, PMID 28387721, PMC 5409706 (freier Volltext).
  19. ↑ M. Valtonen, L. Niskanen, A-P. Kangas, T. Koskinen: Effect of melatonin-rich night-time milk on sleep and activity in elderly institutionalized subjects. In: Nordic Journal of Psychiatry. 59. Jg., 2005, Heft 3, S. 217–221. PMID 16195124.
  20. ↑ Nachtmilchkristalle gegen Schlaflosigkeit sind Unsinn (Memento des Originals vom 8. Juni 2012 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis. Deutsches Ärzteblatt, 17. Juni 2010.
  21. ↑ Irene Joy I. dela Peña, Eunyoung Hong, June Bryan de la Peña, Hee Jin Kim, Chrislean Jun Botanas, Ye Seul Hong, Ye Seul Hwang, Byoung Seok Moon, Jae Hoon Cheong: Milk Collected at Night Induces Sedative and Anxiolytic-Like Effects and Augments Pentobarbital-Induced Sleeping Behavior in Mice. In: Journal of Medicinal Food. Volume 18 (2015), Issue 11, S. 1255–1261. doi:10.1089/jmf.2015.3448
  22. ↑ Nachts gemolkene Milch soll den Schlaf fördern. In: Welt online. 17. Oktober 2010.
  23. ↑ H. Dustmann, H. Weissßieker, R. Wetendorf:Wirksamkeit eines Milchprodukts mit nativ erhöhtem Melatoningehalt. (PDF) In: Der Lebensmittelbrief – ernährung aktuell. 19. Jg., 2008, Heft 11/12, S. 320–321.
  24. ↑ S. Miano u. a.: Melatonin to prevent migraine or tension-type headache in children. In: Neurological Science. 19. Jg., Nr. 4, September 2008, S. 285–287. PMID 18810607.
  25. ↑ T. W. Fischer u. a.: Melatonin increases anagen hair rate in women with androgenetic alopecia or diffuse alopecia: results of a pilot randomized controlled trial. In: British Journal of Dermatology. 2004; 150, S. 341–345. doi:10.1111/j.1365-2133.2004.05685.x
  26. ↑ R. J. Reiter, D. Tan u. a.: Melatonin as an antioxidant: biochemical mechanisms and pathophysiological implications in humans (PDF; 981 kB). In: Acta Biochemica Polonica. 50. Jg., Nr. 4, 2003, S. 1129–1146.
  27. ↑ R. Valcavi, M. Zini, G. J. Maestroni, A. Conti, I. Portioli: Melatonin stimulates growth hormone secretion through pathways other than the growth hormone-releasing hormone. In: Clinical endocrinology. Band 39, Nummer 2, August 1993, S. 193–199. PMID 8370132.
  28. ↑ AMVV § 1, Nr. 1
  29. ↑ EU Register on nutrition and health claims
  30. ↑ Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to melatonin and alleviation of subjective feelings of jet lag (ID 1953), and reduction of sleep onset latency, and improvement of sleep quality (ID 1953) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/20061. In: EFSA Journal. 2010, 8(2), S. 1467.
  31. ↑ Scientific Opinion on the substantiation of a health claim related to melatonin and reduction of sleep onset latency (ID 1698, 1780, 4080) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. In: EFSA Journal. 2011, 9(6), S. 2241.
  32. ↑ Florian Meyer: Melatonin und der Widerspruch zwischen der Health Claims Verordnung und dem Arzneimittelrecht (Memento des Originals vom 16. Dezember 2014 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis., Kanzlei juravendis Rechtsanwälte, 8. Dezember 2014.
  33. ↑ Zur Arzneimitteleigenschaft melatoninhaltiger Lebensmittel, VG München, Urteil v. 17.10.2018 – M 18 K 15.4632. Bayerische Staatskanzlei, abgerufen am 19. April 2019.
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