Der autophage Tod neuronaler Stammzellen führt zu einem chronischen stressbedingten Rückgang der Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen und zu kognitiven Defiziten
Chronischer Stress verursacht Autophagie in adulten neuronalen Stammzellen des Hippocampus. Dies führt zu einem Rückgang der Hippocampus-Neurogenese. Kognitive Defizite und Stimmungsstörungen, die durch chronischen Stress entstehen, sind das Ergebnis des autophagischen Todes neuraler Stammzellen des Hippocampus.Der Text ist eine originalgetreue Übersetzung wesentlicher Teile des Artikels: Autophagic death of neural stem cells mediates chronic stress-induced decline of adult hippocampal neurogenesis and cognitive deficits. (Autophagischer Tod neuronaler Stammzellen vermittelt chronischen stressbedingten Rückgang der adulten Hippocampus-Neurogenese und kognitive Defizite.) von Seonghee Jung, Seongwon Choe, Hanwoong Woo et. al., Autophagy Juny 2019.
Einführung
Makroautophagie/Autophagie ist ein lysosomenabhängiger kataboler Prozess, der durch eine erhöhte Bildung von doppelmembranigen Autophagosomen zur Sequestrierung von zytoplasmatischen Komponenten gekennzeichnet ist. Autophagie ist für die normale Entwicklung und Physiologie unerlässlich und wird allgemein als ein Zellüberlebensmechanismus angesehen, der Nährstoffe liefert und den Umsatz veralteter zellulärer Bestandteile sicherstellt.1
Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass Autophagie unter bestimmten Bedingungen den Zelltod verursachen oder dazu beitragen kann.2
Die jüngsten Erkenntnisse auf dem Gebiet des Zelltods zeigen in der menschlichen Physiologie und den Krankheiten, neben der Apoptose, auch die Bedeutung der anderen Formen des programmierten Zelltods auf, wie z.B. den autophagischen Zelltod (AZT) oder die Nekroptose.3
Die beste Demonstration der Rolle des AZT beim physiologischen Zelltod wurde am Modellorganismus Drosophila gezeigt, wo der AZT als apoptosefreier Zelltodmechanismus bei der Entfernung des Larven-Mittelarms während der Entwicklung wirkt.4
Lesen Sie mehr dazu: Verminderte H2S-Generierung und übermäßige Autophagie tragen zur Schlafentzug-induzierten kognitiven Beeinträchtigung bei
Bei Säugetieren sind authentische Fälle von AZT selten. Wir haben bereits berichtet, dass adulte neuronale Hippocampus-Stammzellen (HCN), die aus adulten Ratten isoliert wurden, nach dem Insulin-Entzug trotz ihrer intakten apoptotischen Fähigkeiten einem AZT unterzogen werden.56
Der Autophagie-Flux wird in HCN-Zellen unter Insulinentzug ohne Anzeichen von Apoptose oder Nekrose erhöht und die genetische Inaktivierung der Autophagie schützt HCN-Zellen vor dem durch den Insulin-Entzug induzierten Zelltod. Daher wurden Insulin-ermangelnde HCN-Zellen als ein echtes Modell der AZT betrachtet, das alle von Shen und Codogno vorgeschlagenen Kriterien der AZT erfüllt.7
Unsere bisherigen Studien beschränkten sich jedoch auf in vitro Zellkulturen und die physiologische Bedeutung von AZT in vivo und die relevanten molekularen Mechanismen bei Säugern müssen noch nachgewiesen werden.
Der Hippocampus ist eine der Regionen des Säugetiergehirns, in der sich neuronale Stammzellen (NSZs) befinden und die Bildung neuer Neuronen im Erwachsenenalter unterstützen. Die adulte Hippocampus-Neurogenese ist mit dem Lernen und Gedächtnis sowie der Stimmungsregulierung verbunden. 8 Allerdings ist die adulte Hippocampus-Neurogenese sehr anfällig für Stress und das wichtigste Stresshormon, das Glukokortikoid (GC).910
Daher ist die Veränderung der Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen eng mit stressbedingten psychischen Störungen wie Angstzuständen, Depressionen, posttraumatischen Belastungsstörungen und Panikstörungen verbunden.11
Es ist unklar, ob PCD das Gleichgewicht zwischen Überleben und Tod erwachsener NSZs beeinflusst und damit die unterdrückenden Auswirkungen von Stress auf die Neurogenese bei Erwachsenen vermittelt. Frühere Studien deuten darauf hin, dass die Apoptose nicht an der stressbedingten Unterdrückung der adulten Neurogenese beteiligt ist, wie der Mangel an DNA-Fragmentierung oder Caspase-3-Aktivierung als Indikator für den Zelltod zeigt.12 13
Hier berichten wir, dass chronischer Stress AZT von adulten NSZen im Hippocampus induziert und damit die Neurogenese im Hippocampus unterdrückt. Unsere Studie zeigt den echten in vivo-Fall von AZT in einem Säugetiersystem. Unsere Ergebnisse werfen auch ein neues Licht auf die pathologischen Mechanismen, die den schädlichen Auswirkungen von chronischem Stress auf die kognitive Leistungsfähigkeit zugrunde liegen, und können potenzielle Hinweise für die Gestaltung der Behandlung von chronischen stressbedingten neurologischen Erkrankungen liefern.