Der autophage Tod neuronaler Stammzellen führt zu einem chronischen stressbedingten Rückgang der Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen und zu kognitiven Defiziten
Der Text ist eine originalgetreue Übersetzung wesentlicher Teile des Artikels: Autophagic death of neural stem cells mediates chronic stress-induced decline of adult hippocampal neurogenesis and cognitive deficits. (Autophagischer Tod neuronaler Stammzellen vermittelt chronischen, stressbedingten Rückgang der adulten Hippocampus-Neurogenese und kognitive Defizite.) von Seonghee Jung, Seongwon Choe, Hanwoong Woo et. al., Autophagy Juny 2019.
Einführung
Makroautophagie/Autophagie ist ein lysosomenabhängiger, kataboler Prozess, der durch eine erhöhte Bildung von doppelmembranigen Autophagosomen zur Sequestrierung von zytoplasmatischen Komponenten gekennzeichnet ist. Autophagie ist für die normale Entwicklung und Physiologie unerlässlich und wird allgemein als ein Zellüberlebensmechanismus angesehen, der Nährstoffe liefert und den Umsatz veralteter zellulärer Bestandteile sicherstellt.1Autophagy fights disease through cellular self-digestion Nature Februar 2008, Mizushima N, Levine B, Cuervo AN, et al. (Autophagie bekämpft Krankheiten durch zelluläre Selbstverdauung)
Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass Autophagie unter bestimmten Bedingungen den Zelltod verursachen oder dazu beitragen kann.2Another way to die: autophagic programmed cell death Oktober 2005 in Cell Death & Differentiation, Tsujimoto Y, Shimizu S. (Eine andere Art zu sterben: der autophagische programmierte Zelltod)
Die jüngsten Erkenntnisse auf dem Gebiet des Zelltods zeigen in der menschlichen Physiologie und den Krankheiten, neben der Apoptose, auch die Bedeutung der anderen Formen des programmierten Zelltods auf, wie z.B. den autophagischen Zelltod (AZT) oder die Nekroptose.3Die another way – non-apoptotic mechanisms of cell death Stephen W. G. Tait, Gabriel Ichim, Douglas R. Green, Journal of Cell Science 2014 (Anders sterben – nicht-apoptotische Mechanismen des Zelltods)
Die beste Demonstration der Rolle des AZT beim physiologischen Zelltod wurde am Modellorganismus Drosophila gezeigt, wo der AZT als apoptosefreier Zelltodmechanismus bei der Entfernung des Larven-Mittelarms während der Entwicklung wirkt.4Autophagy, not apoptosis, is essential for midgut cell death in Drosophila DonnaDenton et al. Current Biology November 2009 (Autophagie, nicht Apoptose, ist wesentlich für den Zelltod im Mitteldarm von Drosophila)
Lesen Sie mehr dazu: Verminderte H2S-Generierung und übermäßige Autophagie tragen zur Schlafentzug-induzierten kognitiven Beeinträchtigung bei
Bei Säugetieren sind authentische Fälle von AZT selten. Wir haben bereits berichtet, dass adulte neuronale Hippocampus-Stammzellen (HCN), die aus adulten Ratten isoliert wurden, nach dem Insulin-Entzug trotz ihrer intakten apoptotischen Fähigkeiten einem AZT unterzogen werden.5Autophagic death of adult hippocampal neural stem cells following insulin withdrawal
Yu S-W, Baek S-H, Brennan RT, et al. Stem Cells. 2008 (Autophagischer Tod von adulten neuralen Stammzellen des Hippocampus nach Insulinentzug) 6Phosphorylation of p62 by AMP-activated protein kinase mediates autophagic cell death in adult hippocampal neural stem cells Ha S Jeong S-H, Yi K, et al. Biol Chem. 2017 (Die Phosphorylierung von p62 durch AMP-aktivierte Proteinkinase vermittelt den autophagen Zelltod in adulten neuralen Stammzellen des Hippocampus)
Der Autophagie-Flux wird in HCN-Zellen unter Insulinentzug ohne Anzeichen von Apoptose oder Nekrose erhöht und die genetische Inaktivierung der Autophagie schützt HCN-Zellen vor dem durch den Insulin-Entzug induzierten Zelltod. Daher wurden Insulin-ermangelnde HCN-Zellen als ein echtes Modell der AZT betrachtet, das alle von Shen und Codogno vorgeschlagenen Kriterien der AZT erfüllt.7Autophagic cell death: loch Ness monster or endangered species? Shen HM, Codogno P. Autophagy 2011 (Autophager Zelltod: das Monster von Loch Ness oder gefährdete Arten?)
Unsere bisherigen Studien beschränkten sich jedoch auf in vitro Zellkulturen und die physiologische Bedeutung von AZT in vivo und die relevanten molekularen Mechanismen bei Säugern müssen noch nachgewiesen werden.
Der Hippocampus ist eine der Regionen des Säugetierhirns, in der sich neuronale Stammzellen (NSZs) befinden und die Bildung neuer Neuronen im Erwachsenenalter unterstützen. Die adulte Hippocampus-Neurogenese ist mit Lernen und Gedächtnis sowie der Stimmungsregulierung verbunden. 8Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis Zhao C, Deng W, Gage FH, Cell 2008 (Mechanismen und funktionelle Auswirkungen der adulten Neurogenese) Allerdings ist die adulte Hippocampus-Neurogenese sehr anfällig für Stress und das wichtigste Stresshormon, das Glukokortikoid (GC).9Adrenal hormones suppress cell division in the adult rat dentate gyrus Gould E, Cameron HA, Daniels DC, et al. Neurosci 1992 (Nebennierenhormone unterdrücken die Zellteilung im Gyrus dentatus der erwachsenen Ratte) 10Molecular mechanisms in the regulation of adult neurogenesis during stress Egeland M, Zunszain PA, Pariante CM. Neurosci 2015 (Molekulare Mechanismen in der Regulation der adulten Neurogenese bei Stress)
Daher ist die Veränderung der Hippocampus-Neurogenese bei Erwachsenen eng mit stressbedingten psychischen Störungen wie Angstzuständen, Depressionen, posttraumatischen Belastungsstörungen und Panikstörungen verbunden.11Neurogenesis and generalization: a new approach to stratify and treat anxiety disorders Kheirbek MA, Klemenhagen KC, Sahay A, et al. Nat Neurosci 2012 (Neurogenese und Generalisierung: ein neuer Ansatz zur Stratifizierung und Behandlung von Angststörungen)
Es ist unklar, ob PCD das Gleichgewicht zwischen Überleben und Tod erwachsener NSZs beeinflusst und damit die unterdrückenden Auswirkungen von Stress auf die Neurogenese bei Erwachsenen vermittelt. Frühere Studien deuten darauf hin, dass die Apoptose nicht an der stressbedingten Unterdrückung der adulten Neurogenese beteiligt ist, wie der Mangel an DNA-Fragmentierung oder Caspase-3-Aktivierung als Indikator für den Zelltod zeigt.12Adult hippocampal neurogenesis is functionally important for stress-induced social avoidance Lagace DC, Donovan MH, DeCarolis NA, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2010 (Die Neurogenese des erwachsenen Hippocampus ist funktionell wichtig für die stressbedingte soziale Vermeidung) 13Nuclear factor-kappaB is a critical mediator of stress-impaired neurogenesis and depressive behavior Koo JW, Russo SJ, Ferguson D et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 (Nuklearer Faktor-kappaB ist ein kritischer Vermittler von stressbehinderter Neurogenese und depressivem Verhalten)
Hier berichten wir, dass chronischer Stress AZT von adulten NSZen im Hippocampus induziert und damit die Neurogenese im Hippocampus unterdrückt. Unsere Studie zeigt den echten in vivo-Fall von AZT in einem Säugetier-System. Unsere Ergebnisse werfen auch ein neues Licht auf die pathologischen Mechanismen, die den schädlichen Auswirkungen von chronischem Stress auf die kognitive Leistungsfähigkeit zugrunde liegen, und können potenzielle Hinweise für die Gestaltung der Behandlung von chronischen stressbedingten neurologischen Erkrankungen liefern.
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