Die Verwendung von mikrobiell zugänglichen und fermentierbaren Kohlenhydraten und/oder Butyrat als unterstützende Behandlung für Patienten mit Coronavirus SARS-CoV-2-Infektion

Ein Experten-Artikel von Douglas L. Archer¹ und Dean C. Kramer², zuerst publiziert in Frontiers in Medicin am 05. Juni 2020, Copyright © 2020 Archer und Kramer, unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (CC BY 4.0), https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00292

¹Food Science and Human Nutrition Department, Institute of Food and Agricultural Science, University of Florida, Gainesville, FL, United States
²Gastroenterology, Kramer Medical Clinic, Gainesville, FL, United States. Originalgetreue Übertragung aus dem Englischen ins Deutsche – ohne weitere Änderungen – durch den w3punkt.de
neben Symptomen wie Fieber, Husten und Dyspnoe wurde berichtet, dass eine SARS-CoV-2-Infektion auch gastrointestinale Symptome hervorruft. Zu diesen Symptomen können Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall gehören. Es handelt sich nicht um unerwartete Symptome, da Enterozyten den ACE2-Rezeptor und andere Enzyme exprimieren, die für die Aufnahme und Replikation von SARS-CoV-2 erforderlich sind.1Zhang H, Kang Z, Haiyi G, Xu D, Wang J, Li Z, et al. Digestive system is a potential route of COVID-19: an analysis of single-cell coexpression pattern of key proteins in viral entry process. (Das Verdauungssystem ist ein potenzieller Weg von COVID-19: eine Analyse des Einzelzell-Koexpressionsmusters von Schlüsselproteinen im viralen Eintrittsprozess.) Gut. (2020) 69:1010–8. doi: 10.1136/gutjnl-2020-320953 CrossRef Full Text | Google Scholar Eine Virusinfektion, die zum Tod der Enterozyten führt, würde vorhersagbar sowohl eine Malabsorbtion als auch eine erhöhte G.I.-Permeabilität verursachen.2Gu J, Han B, Wang J. 2020. COVID-19: gastrointestinal manifestations and potential fecal–oral transmission. (COVID-19: Gastrointestinale Manifestationen und potenzielle fäkal-orale Übertragung. Gastroenterologie.) Gastroenterology. (2020) 158:1518–9. doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.054 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar Bis zu 50% der aus China gemeldeten Coronavirus-Fälle wiesen G.I.-bezogene Symptome auf,3 Zhang L, Shang H, Huang C, Chen Y, Zhang S, Yang P, et al. Digestive involvement in SARS-CoV-2 infection: a retrospective multi-center study. Res Square. (Beteiligung des Verdauungstrakts an der SARS-CoV-2-Infektion: eine retrospektive multizentrische Studie.) (2020). doi: 10.21203/rs.3.rs-21375/v1 CrossRef Full Text | Google Scholar was sich in den Vereinigten Staaten kürzlich bestätigt hat.4Cholankeril G, Podboy A, Aivaliotis VI, Tarlow B, Pham EA, Spencer S, et al. High prevalence of concurrent gastrointestinal manifestations in patients with SARS-CoV-2: early experience from california. (Hohe Prävalenz gleichzeitiger gastrointestinaler Manifestationen bei Patienten mit SARS-CoV-2: Erste Erfahrungen aus Kalifornien.) Gastroenterology. (2020). doi: 10.1053/j.gastro.2020.04.008. [Epub ahead of print]. PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Nach der Exposition gegenüber SARS-CoV-2 beträgt die geschätzte Zeitspanne bis zum Einsetzen der Symptome im Durchschnitt etwa 5 Tage. Bei eingeschränkter oraler Aufnahme nach dem Auftreten der Symptome aufgrund von Anorexie und anderen Störungen des Magen-Darm-Trakts kommt es zu einer deutlichen Veränderung der mikrobiellen Zusammensetzung des Darms (Dysbiose), die sowohl zu Makro- als auch zu Mikronährstoffdefiziten führt.5Briguglio M, Pregliasco FE, Lombardi G, Perazzo P, Banfi G. The malnutritional status of the host as virulence factor for SARS- CoV-2. (Der Mangelernährungszustand des Wirtes als Virulenzfaktor für SARS- CoV-2.) Front. Med. (2020) 7:146. doi: 10.3389/fmed.2020.00146 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar Zu den Veränderungen gehören ein Rückgang der Kohlenhydratfermentation und ein rapider Rückgang der Produktion kurzkettiger Fettsäuren, vor allem Butyrat.
Butyrat stellt eine gut charakterisierte kurzkettige Fettsäure dar und fungiert als Schlüsselmodulator des Immunsystems sowohl im Darmtrakt6Liu H, Wang J, He T, Becker S, Zhang G, Li D, et al. Butyrate: a double-edged sword for health? (Butyrat: ein zweischneidiges Schwert für die Gesundheit?) Adv Nutr. (2018) 9:21–9. doi: 10.1093/advances/nmx009 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar als auch in der Lunge7Dang AT, Marsland BJ. Microbes, metabolites, and the gut–lung axis. (Mikroben, Metaboliten und die Darm-Lungen-Achse.) Mucosal Immunol. (2019) 12:843–50. doi: 10.1038/s41385-019-0160-6 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar und ist maßgeblich an der Aufrechterhaltung der physischen Integrität und ausgewogenen Permeabilität der Darmschleimhaut beteiligt.8Bach Knudsen KE, Lærke HN, Hedemann MS, Nielsen TS, Ingerslev AK, Gundelund Nielsen, et al. Impact of diet-modulated butyrate production on intestinal barrier function and inflammation. (Einfluss der diätmodulierten Butyratproduktion auf die intestinale Barrierefunktion und Entzündung.) Nutrients. (2018) 10:1499. doi: 10.3390/nu10101499 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ein Mangel an kurzkettigen Fettsäuren wirkt sich negativ auf den Energiehaushalt aus und führt zum Versagen der epithelialen Barriere des Darms und der damit verbundenen Immunabwehr. Mit zunehmender intestinaler Schädigung und Permeabilität können pathogene Mikroben, ihre Bestandteile und andere Fremdantigene ungehindert in den Körper gelangen. Es ist daher nicht überraschend, dass Schäden an entfernten Organen in Herz, Leber, Niere und Gehirn auftreten, wenn die epitheliale Barriere zusammenbricht und sich Entzündungsprozesse verstärken.
Darüber hinaus, mit einem Mangel an Nährstoffen, stehen kurzkettige Fettsäuren nicht mehr zur Verfügung, um die Knochenmark-Hämatopoese zu stimulieren, die als ein kritischer Teil der Darm-Knochenmark-Lungen-Achse angesehen wird. Die Entzündung der Atemwege,”7″Dang AT, Marsland BJ. Microbes, metabolites, and the gut–lung axis. (Mikroben, Metaboliten und die Darm-Lungen-Achse.) Mucosal Immunol. (2019) 12:843–50. doi: 10.1038/s41385-019-0160-6 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar das Markenzeichen des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), verläuft unkontrolliert und führt häufig zum Tod.
Die kurzkettige Fettsäure Butyrat kommt Patienten mit nachgewiesener allergischer Lungenentzündung zugute.9Theiler A, Bärnthaler T, Platzer W, Richtig G, Peinhaupt M, Rittchen S, et al. Butyrate ameliorates allergic airway inflammation by limiting eosinophil trafficking and survival. J Allergy Clin Immunol. (2019) 144:764–76. doi: 10.1016/j.jaci.2019.05.002
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Insbesondere hat sich gezeigt, dass Butyrat den Verkehr von Eosinophilen beeinflusst und in der Lage ist, “die Migration in die Lunge abzumildern, die Eosinophilie der Atemwege zu reduzieren und die beeinträchtigte Lungenfunktion zu verbessern”.9Theiler A, Bärnthaler T, Platzer W, Richtig G, Peinhaupt M, Rittchen S, et al. Butyrate ameliorates allergic airway inflammation by limiting eosinophil trafficking and survival. J Allergy Clin Immunol. (2019) 144:764–76. doi: 10.1016/j.jaci.2019.05.002
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Unter der Belastung durch SARS-CoV-2 und möglicherweise aufgrund einer Überstimulation des darmassoziierten lymphatischen Gewebes startet die Abwehr des Wirts einen Gegenangriff, bei dem massive Mengen von Zytokinen freigesetzt werden, was zu einem „Zytokinsturm“ führt.10Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. (2020) 395:1033–4. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Der Zytokinsturm versucht, das infizierte Virus zu zerstören, doch dabei kommt es auch zu Kollateralschäden an benachbartem Gewebe. Bei SARS-CoV-2 trifft dies insbesondere auf Lungengewebe zu.11Liao M, Liu Y, Yuan J, Wen Y, Xu G, Zhao J, et al. The landscape of lung bronchoalveolar immune cells in COVID-19 revealed by single-cell RNA sequencing. medRxiv. (2020). doi: 10.1101/2020.02.23.20026690 CrossRef Full Text | Google Scholar Angesichts der Tatsache, dass der G.I.-Trakt das größte immunologische Organ des Körpers ist, könnte er Teil der Genese des Zytokinsturms sein.
Die Entzündung, die mit der SARS-CoV-2-Infektion einhergeht, spiegelt sich in hohen Blutspiegeln von C-reaktivem Protein, TNF-alpha, und mehreren Interleukinen, vor allem dem proinflammatorischen IL-6, wieder.12Zhang W, Zhao Y, Zhang F, Wang Q, Li T, Liu Z, et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): the experience of clinical immunologists from China. Clin Immunol. (2020) 214:108393. doi: 10.1016/j.clim.2020.108393 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar Ein erhöhter IL-6-Spiegel bei schweren Covid-19-Fällen ist ein Prädiktor für höhere Mortalitätsraten.13Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. (2020) 395:1054–62. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
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Einige Erfolge wurden nach der Behandlung von Covid-19-Patienten mit entzündungshemmenden Mitteln wie Prednison und anderen entzündungshemmenden Medikamenten, darunter der IL-6-Antagonist Tocilizumab, berichtet.12Zhang W, Zhao Y, Zhang F, Wang Q, Li T, Liu Z, et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): the experience of clinical immunologists from China. Clin Immunol. (2020) 214:108393. doi: 10.1016/j.clim.2020.108393 PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar Butyrat hat sowohl in Tier- als auch in Humanstudien definitiv zu einer Senkung der IL-6-Spiegel geführt.14Liu J, Zhu H, Li B, Lee C, Alganabi M, Zheng S, et al. Beneficial effects of butyrate in intestinal injury. J Pediatr Surg. (2020). doi: 10.1016/j.jpedsurg.2020.02.036
CrossRef Full Text | Google Scholar
,15Liu T, Li J, Liu Y, Xiao N, Suo H, Xie K, et al. Short-chain fatty acids suppress lipopolysaccharide-induced production of nitric oxide and proinflammatory cytokines through inhibition of NF-κB pathway in RAW264.7 cells. Inflammation. (2012) 35:1676–84 doi: 10.1007/s10753-012-9484-z
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Konzeptionell bietet die Bereitstellung des notwendigen Substrats für die weitere Produktion kurzkettiger Fettsäuren mit Hilfe von Supplementen einen ansprechenden Ansatz zur Minimierung der durch SARS-CoV-2 verursachten Schäden. Fructooligosaccharide, Arabinoxylose, Galactooligosaccharide und Guarkernmehl sind nur einige der leicht verfügbaren Kohlenhydrate, die zur Fermentation und Produktion von kurzkettigen Fettsäuren fähig sind. Die Mageninfusion von kurzkettigen Fettsäuren hat im Versuchstier gezeigt, dass sie die Funktion der intestinalen Barriere verbessert.16Dio H, Jiao AR, Yu B, Mao XB, Chen DW. Gastric infusion of short-chain fatty acids can improve intestinal barrier function in weaned piglets. Genes Nutr. (2020) 14:4. doi: 10.1186/s12263-019-0626-x
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Die Wirkung von kurzkettigen Fettsäuren, insbesondere Butyrat, auf die Magen-Darm-Funktion bei Tieren wurde umfassend und mit gemischten Ergebnissen untersucht, obwohl jüngste Modifikationen von Formulierungen, die das Freisetzungsprofil modifizieren, bessere Ergebnisse gezeigt haben.17Onrust L, Baeyen S, Haesebrouck F, Ducatelle R, Van Immerseel F. Effect of in feed administration of different butyrate formulations on Salmonella Enteritidis colonization and cecal microbiota in broilers. Vet Res. (2020) 51:56. doi: 10.1186/s13567-020-00780-2
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Für diejenigen von SARS-CoV-2-infizierten Patienten, die in der Lage sind, die orale Aufnahme von mikrobiell zugänglichen und fermentierbaren Kohlenhydraten zu tolerieren, könnten sie als hilfreiche Ergänzung bei der Behandlung der SARS-CoV-2-Infektion dienen. Bei Patienten, die nicht in der Lage sind, Nahrungsergänzungsmittel oder Flüssigkeiten oral einzunehmen, oder die Symptome einer Magenverstimmung oder Dysbiose zeigen, könnte die nasogastrische Magensonde mit einer Butyratlösung oder die rektale Verabreichung von Butyrat durch einen Einlauf in Betracht gezogen werden. Über die Verwendung von Butyrat-Einläufen wurde für verschiedene Erkrankungen berichtet, darunter Colitis ulcerosa, Diversionskolitis, Strahlenproktitis und Pouchitis. Studien haben zu unterschiedlichen Ergebnissen geführt, was die Interpretation erschwert (überprüft in Hamer et al.18Hamer HM, Jonkers D, Venema K, Vanhoutvin SA, Troost FJ, Brummer RJ. Review article: the role of butyrate on colonic function. Alim. Pharmacol. Therapeut. (2008) 27:104–19. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03562.x
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Luceri et al.19Luceri C, Femia AP, Fazi M, Di Martino C, Zolfanelli F, Dolara P, et al. Effect of butyrate enemas on gene expression profiles and endoscopic/histopathological scores of diverted colorectal mucosa: a randomized trial. Dig Liver Dis. (2016) 48:27–33. doi: 10.1016/j.dld.2015.09.005
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
). Die berichteten Studien leiden unter dem Fehlen eines Standardprotokolls, wie z.B. unterschiedliche Klistiervolumina, Butyratkonzentrationen und Häufigkeit der Verabreichung.
Die vorgeschlagene Verwendung von Butyrat durch einen Einlauf würde zwei Dinge bewirken:
– Direkte Anwendung von Butyrat an der Stelle des Darmtraktes, des terminalen Ileums und des rechten Kolons, die eine der höchsten Konzentrationen von SARS-CoV-2-Rezeptoren enthält, und sie
– Erhöhen die Butyrat-Absorption für die systemische Verteilung, da der Dickdarm der primäre Standort sowohl für die Produktion als auch für die Absorption von Butyrat ist.
Die Butyrat-Therapie hat sich als sicher erwiesen, wenn sie durch einen Einlauf,18Hamer HM, Jonkers D, Venema K, Vanhoutvin SA, Troost FJ, Brummer RJ. Review article: the role of butyrate on colonic function. Alim. Pharmacol. Therapeut. (2008) 27:104–19. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03562.x
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
per os 20Edelman MJ, Bauer K, Khanwani S, Tait N, Trepel J, Karp J, et al. Clinical and pharmacologic study of tributyrin: an oral butyrate prodrug. Cancer Chemo Pharmacol. (2003) 51:439–44. doi: 10.1007/s00280-003-0580-5
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
oder intravenös21 Miller AA, Kurschel E, Osieka R, Schmidt CG. Clinical pharmacology of sodium butyrate in patients with acute leukemia. Eur J Cancer Clin Oncol. (1987) 23:1283–7. doi: 10.1016/0277-53798790109-X
PubMed Abstract | Google Scholar
verabreicht wird. Weitere Forschung zu diesen potenziellen Zusatztherapien sollte gefördert werden.

Autoren-Beiträge

Die Autoren DK und DA haben zu gleichen Teilen an diesem Werk mitgewirkt und es zur Veröffentlichung freigegeben.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

EDITED BY

Angel Lanas
Angel Lanas
University of Zaragoza, Spain

REVIEWED BY

Levinus A. Dieleman
University of Alberta, Canada

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The Use of Microbial Accessible and Fermentable Carbohydrates and/or Butyrate as Supportive Treatment for Patients With Coronavirus SARS-CoV-2 Infection, Frontiers in Medicine – Gastroenterology, 05. Juni 2020 | https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00292

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Übersetzung ins Deutsche von: Epiphanius(Harald)Wenzel

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Update: 15. Jun 2020 @ 22:48
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